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1、实验十七氟哌酸(Norfloxacin )的合成、目的要求1 .通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2 .通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。3 .通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4 .掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧-7- (1-哌嗪基)-3- 唾咻竣酸，1-Ethyl-6-fluoro-1 , 4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarb
2、oxylic acid,化学结构式为：氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末， mp.216220C,易溶于酸及碱，为 溶于水。氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产 以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二， 即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一:精选Clj|X HNO3 , H2SO4 Clj KF, DMSOClXjOHO，一.F c J! COOH HNNHfNaoH _、一/Cl 人 J J hJ-NC2 H5一路线二：AcOOAcX / BoO、OFTVCOOC2H5（ACO）3B_WOy NO
3、2 Fe , HClFJL COOC2H5YYj An1 C2H5O. LI COOH TXT IXnJC2H5/ HNNH_* _ DMSOClynC2H5AcOOAcX / B4、OFJyHNZ N J / C2H5三、实验方法（一）3, 4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝告51 g,水浴冷却下，滴加硫酸Cl C2H5O1. NaOHF.j/ JlCOOH2. HhnnJCXJC2 H5管温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸79 g,控制滴加速度，使温度保持在50c以下。滴加完毕，换滴液漏斗，于4050内滴加邻二氯苯35 g， 40 min 内滴完，升温至60 C,反应2 h,静
4、置分层，取上层油状液体倾入 5倍量水中，搅拌，固化，放置30 min,过滤，水洗至pH 67,真空干燥，称重，计算收率。注释：1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化物的溶解度；硝酸生成NO2+,是硝化剂。2. 此硝化反应需达到40才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物，因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在4050。3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品，可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4. 3, 4-二氯硝基苯的mp.3941C,不能用红外灯或烘箱干燥
5、。思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？（二）4-氟 -3-氯 -硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中，加入3，4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚碉 73 g、无水氟化钾23 g,升温到回流温度 194198C,在此温度下快速搅拌11.5 h,冷却至50c左右，加入75 mL水， 充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟 -3-氯 -硝基苯。注释：1.
6、该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水会导致收率大幅下降。2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液中的微量水分带出。3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟 -3-氯 -硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？（三 ） 4-氟 -3-氯 -苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL,搅拌下于100c活化10 min,降温至85C,在
7、快速 搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,温度自然升至95C, 10 min后再加入 4-氟 -3-氯 -硝基苯15 g， 于 95反应 2 h， 然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30下干燥，得4-氟 -3-氯 -苯胺，mp.4447。 注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60 目为宜。3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块， 影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4. 水蒸气
8、蒸馏应控制冷凝水的流速，防止 4-氟 -3-氯 -苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟 -3-氯 -苯胺的熔点低（4043），故应低温干燥。思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。（四）乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（EMME ）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙酯78 g, ZnCl2 0.1 g,搅拌，加热，升温至120C,蒸出乙醇，降温至70C,
9、于 7080C内滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g及醋酊6 g,于0.5 h内滴完，然后升温 到152156C,保温反应2 h0冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减 压回收原甲酸三乙酯（bp.140，70/ 5333 Pa） 。冷到室温，换油泵进行减压蒸储，收集120140c / 666.6 Pa的微分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。注释：1 .本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。2 .减压蒸储所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸储操作，真空度小，蒸储温度高，导致收率下降3 .减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸储，收集140150c的沸点储分。蒸出的原甲酸三
10、乙酯可以套用。思考题：1 .减压蒸储的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2 .本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外，还有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1, 4-二氢-4-氧唾咻-3-竣酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15g、EMME 24 g,快速搅拌下加热到120C,于120130c反应2 h。放冷至室温， 将回流装置改成蒸储装置，加入石蜡油 80 mL,加热到260270C,有大量乙醇 生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60c以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297298C,
11、计算收率。注释：1 .本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致EMME分解。2 .环合反应温度控制在260270C ,为避免温度超过270C ,可在将要达到 270c时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。3 .该环合反应是典型的Could-Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条件控制不当，便会按下式反应形成反环物:ClNHCOOC 2H 5COOC 2H5a.反应温度低，有利于反环物的生成。因此，反应温度应快速达到 260C ,且保持在260270c。b.加
12、大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。c.用二甲苯或二苯碉为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题：1 .请写出Could-Jacobs反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率。2 .本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项。（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1, 4-二氢-4-氧唾咻-3-竣酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入 环合物25 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125 g ,搅拌，加热到70C,于708
13、0C 下，在4060 min内滴加澳乙烷25 g。滴加完毕，升温至100110C,保温反应 68 h,反应完毕，减压回收 70-80%的DMF,降温至50c左右，加入200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：1 .反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无 水碳酸钾需炒过。2 .澳乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到 液面以下，同时注意反应装置的密闭性。3 .反应液加水是要降至50c左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物 结块，不易处理。4 .环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物
14、随主产物一起进入后续反应，使生成 6-氟-1, 4-二氢-4-氧代7- （1-哌嗪 基）唾咻（简称脱竣物），成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，。-乙基产物生成量不一样，采用BrEt时较低。5 .滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K2CO3残留。6 .乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。 稍冷，加入活性炭，回流10 min,趁热过滤，滤液冷却至10c结晶析出，过滤， 洗涤，干燥，得精品，测熔点 （mp.144145C）。母液中尚有部分产品，可以浓 缩一半体积后，冷却，析品，所得产品亦可用于下步投料。思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基
15、化试剂，略述优缺点。2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收DMF 后不降温，加水稀释，对反应有何影响？（七）1-乙基-7-氯 -6-氟 -1， 4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、 温度计的三颈瓶中，加入 20 g 乙基物以及碱液（由氢氧化钠5.5 g和蒸储水75 g配成），加热至95100C,保温反应10 min。冷却 至 50，加入水125 mL 稀释，浓盐酸调pH 6，冷却至20，过滤，水洗，干燥，测熔点（若熔点低于270，需进行重结晶），计算收率。注释：1. 由于反应物不溶于碱，
16、而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清。2. 在调 pH 之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加入过量的酸。3. 重结晶的方法：取粗品，加入 5倍量上步回收的DMF,加热溶解，加入活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥，得精品。思考题：1. 水解反应的副产物有几种，带入下一步会有何后果？2. 浓盐酸调pH 值快到 6 时，溶液会有何变化？为什么？（八）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的150 mL 三颈瓶中，投入水解物10 g、无水哌嗪13 g、叱噬65 g,回流反应6 h,冷却到10C,析出固体，抽滤，干燥， 称重，测熔点，mp.21521
17、8。将上述粗品加入100 mL 水溶解，用冰醋酸调pH 7，抽滤，得精品，干燥，称重，测熔点，mp.216220C,计算收率和总收率。 注释：1. 本反应为氮烃化反应，注意温度与时间对反应的影响。2. 反应物的6 位氟亦可与7 位氯竞争性地参与反应，会有氯哌酸副产物生成，最多可达25%。思考题：1. 本反应中吡啶有哪些作用，并指出本反应的优缺点。2. 用水重结晶主要分离什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较。3. 通过本实验编制一份工艺操作规程及工艺流程，并对本工艺路线作一评 价。4. 做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图，并进行解析。（九）硼鳌合物的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度
18、计、滴液漏斗的250 mL 四颈瓶中，加入氯化锌、硼酸3.3 g 及少量醋酐（醋酐总计用量为17 g） ，搅拌，加热至79，反应引发后，停止加热，自动升温至120C。滴加剩余醋酊，加完后回流1 h,冷却， 加入乙基物10 g ,回流2.5 h,冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白 包干燥，测熔点，mp.275c （分解）。注释：1. 硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯，此反应到达79临界点时才开始反应，并释放出大量热，温度急剧升高。如果量大，则有冲料的危险，建议采用250 mL 以上的反应瓶，并缓慢加热。3. 由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度，为避免产品损失，最后洗涤时，可先用冰水洗涤，温度降
19、下来后，再用冰乙醇洗涤。思考题：1. 搅拌快慢对该反应有何影响？2. 加入乙基物后，反应体系中主要有那几种物质？（十）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入鳌合物 10 g、无水哌 嗪8 g、二甲亚砜 （ DMSO） 30g，于110反应3 h，冷却至90，加入 10% NaOH20 mL,回流2 h,冷至室温，力口 50 mL水稀释，用乙酸调pH 7.2,过滤，水洗， 得粗品。在250 mL 烧杯中加入粗品及100 mL 水，加热溶解后，冷却，用乙酸调 pH 7，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得氟哌酸，测熔点，mp.216220。注释：1. 硼鳌合物可以利用4 位羰基氧的p 电子向硼原子轨道转移的特性，增强诱导效应，激活7-Cl,钝化6-F,从而选择性地提高哌嗪化收率，能彻底的防止 氯哌酸的生成。2. 由于氟哌酸溶于碱，如反应液在加入NaOH 回流后澄清，表示反应已进行完全。3. 过滤粗品时，要将滤饼中的乙酸盐洗净，防止带入精制过程，影响产品的质量。思考题：1. 试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。2. 从该反应的特点出发，选择几种可以替代DMSO 的溶剂或溶剂系统。（十一）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。