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1、 1 HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗策略 2 目 录 HER2阳性早期乳腺癌的治疗目标是达到治愈 流行病学 临床预后 治疗目标 赫赛汀一年显著提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会- 临床检测- 疗效评价- 推荐方案- 安全性评价- 临床应用注意事项 3 目 录 HER2阳性早期乳腺癌的治疗目标是达到治愈 流行病学 临床预后 治疗目标 赫赛汀一年显著提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会 4 HER2阳性乳腺癌临床发病率乳腺癌是女性最常见的肿瘤，在全球和中国范围其发病率和5年患病率均居女性恶性肿瘤首位。其中HER2阳性乳腺癌占25-30%全球范围中国乳腺癌子宫颈癌结直肠癌子宫体癌胃癌甲状腺癌肺癌卵巢癌
2、皮肤黑色素瘤非霍奇金氏淋巴瘤5年患病率发病率统计数字（X100）1.GLOBOCAN 2008;2. Guarneri V, Conte PF. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31 Suppl 1:S149-61. 5 HER2阳性乳腺癌预后差，复发风险和死亡风险显著增加Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182时间（月）总生存概率无病生存概率HER2无扩增（n=52）HER2无扩增（n=52）HER2扩增（5个拷贝）HER2扩增（5个拷贝）012243648607284 6 HER2阳性是乳腺癌的独立危险因素中高低中高
3、ST. GALLEN 2007：乳腺癌危险度分级淋巴结-和淋巴结1-3和 ER和/或PR +和HER2 - T2或G2-3或ER/PR 或HER2 +或年龄35或LV1浸润淋巴结 1-3 和 ER/PR orHER2 +淋巴结 4T2和G1和ER和/或PR +和淋巴结-和HER2 和 年龄35和LVI无浸润ST. GALLEN 2009 7 HER2阳性乳腺癌是乳腺癌独特分子亚型之一Goldhirsch A, etal. Ann Oncol .2011 Aug; 22 (8) : 1736-47* 这个切点作为来自于基因阵列数据比较的一个预后因素。内分泌或细胞毒性治疗疗效的预测标记指数Ki-6
4、7的最佳切点可能会有所不同；* 部分病例luminal 和HER2 基因均过表达ST. GALLEN 2011：乳腺癌亚型的分子分型定义 8 早期乳腺癌治疗目标早期乳腺癌进展为晚期乳腺癌后，治疗只能延长患者生存，不能治愈。因此早期治疗是其唯一治愈机会早期乳腺癌的治疗目标是达到治愈早期乳腺癌肿瘤体积较小、无远处转移，预后较好，临床治疗有治愈可能McKeage K, Lyseng-Williamson KA. Pharmacoeconomics 2008;26:699-719.包括HER2阳性早期乳腺癌 9 目 录 HER2阳性早期乳腺癌的治疗目标是达到治愈 赫赛汀一年显著提高HER2阳性早期乳腺
5、癌治愈机会- 临床检测- 疗效评价- 推荐方案- 安全性证据- 临床应用注意事项 10 HER2状态2012NCCN指南2013更新NCCN指南IHCFISHIHCFISH阴性0,1+1.80,1+2.23+2.0HER2检测方法和判读标准 判断HER2阳性常用检测方法：检测HER2 受体蛋白表达状态：免疫组织化学法 (IHC)、检测HER2 基因扩增水平：荧光原位杂交法 (FISH)/显色原位杂交法 (CISH) HER2阳性判定：ICH3+和/或FISH阳性即可判读HER2阳性乳腺癌HER2检测结果判读标准2012NCCN指南; 2013NCCN指南 11 HER2检测结果是选择赫赛汀的依
6、据IHCISH 03+2+1+-+适合赫赛汀ISH检测-+标本适合赫赛汀适合赫赛汀2013NCCN指南：HER2阳性判定：1. 免疫组化IHC阳性可直接判定2. ISH阳性可直接判定3. 免疫组化IHC2+复检后阳性2013NCCN指南 12 疗效评价 13 乳腺癌疗效的评价指标WHO, RECIST 临床评价疗效： 近期疗效观察指标：缓解率RR，总缓解率ORR 远期疗效观察指标： 总生存期OS； 无病生存DFS； 生活质量（Quality of life） 毒副反应（WHO，NCI） 14 赫赛汀显著增加HER2阳性早期乳腺癌治愈机会研究N方案DFSOSHR (95% CI)P值HR(95%
7、 CI)P值HERA 8年随访15102CT RTCT RT H0.760.00010.760.0005NCCTG N9831/ NSABP B-318.4年随访24046ACTHACT0.60 (0.530.68)0.00010.63(0.540.73)0.0001BCIRG 006 5年随访33222ACTHACT0.64 (0.530.78)0.0010.63 (0.480.81)0.001TCHACT0.75 (0.630.90)0.040.77 (0.600.99)0.0381. Goldhirsch A,et al.ESMO 2012; 2. Perez EA, et al. SA
8、BCS 2012.; 3. Slamon D, et al. 2011长期随访，赫赛汀 一年辅助治疗有显著DFS、OS获益，最大降低复发风险和死亡风险*5年生存率DFS：无病生存；OS：总生存 15 中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例)无病生存事件数一年曲妥珠单抗组vs 观察组127 vs 220P0.0001218 vs 321P0.0001369 vs 458P0.0001无病生存获益有利于一年曲妥珠单抗组有利于观察组012HR (95% CI)HERA研究：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，8年DFS*获益显著，降低复发风险24%2005(0%)2006(4.3%)
9、2008(33.8%)中位随访一年中位随访4年中位随访2年0.540.640.76471 vs 570P0.00012012(48.5%)中位随访8年0.76Goldhirsch A,et al.ESMO 2012*DFS：无病生存 16 有利于一年曲妥珠单抗组有利于观察组012HR (95% CI)总生存获益HERA研究：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，8年OS*获益显著，降低死亡风险24%Goldhirsch A,et al.ESMO 2012中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例)死亡事件数一年曲妥珠单抗组vs 观察组29 vs 37P=0.2659 vs 90P=0
10、.0115182 vs 213P=0.10872005(0%)2006(4.1%)2008(30.9%)0.760.660.85中位随访一年中位随访4年中位随访2年278 vs 350P=0.00052012(45.5%)0.76中位随访8年*OS：总生存HERA中位随访8年： 17 年年Perez EA, et al. SABCS 2012.N9831/B-31联合分析中位随访8.4年：N9831/B-31联合分析：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，10年DFS*获益显著，降低复发风险40%*DFS：无病生存 18 年N9831/B-31联合分析：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，1
11、0年OS*获益显著，降低死亡风险37%N9831/B-31联合分析中位随访8.4年：*OS：总生存Perez EA, et al. SABCS 2012. 19 无病生存 (%)ACTHTCH ACTn107410751073事件185214257BCIRG 006：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，5年DFS*获益显著，降低复发风险36%随机分组后年数2040608010001234650Slamon D, et al. 2011ACTHTCH ACTHR0.640.75 1 (ref)95% CI0.530.780.630.90P值0.0010.04*DFS：无病生存 20 BCIRG
12、 006：赫赛汀辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，5年OS*获益显著，降低死亡风险37%2040608010001234650生存 (%)随机分组后年数ACTHTCHACTACTHTCH ACTn107410751073事件94113141HR0.630.77 1 (ref)95% CI0.480.810.600.99P值0.0010.038*OS：总生存Slamon D, et al. 2011 21 推荐方案 22 国内外权威指南推荐：赫赛汀是HER2阳性早期乳腺癌的治疗标准中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 （2011版）乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识
13、 （2012版）NCCN乳腺癌指南St. Gallen 共识ESMO指南AGO乳腺癌指南赫赛汀是HER2阳性早期乳腺癌的治疗标准 23 赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌推荐方案以蒽环为基础赫赛汀联合紫衫类药物（ACTH）AC ：多柔比星(或表柔比星)联合环磷酰胺，1/21d4个周期T：紫杉醇或多西紫杉醇4个周期H ：曲妥珠单抗单周/三周方案，共一年标准化疗后序贯赫赛汀一年标准化疗HH ：曲妥珠单抗三周方案，一年以非蒽环为基础赫赛汀联合紫衫类（TCH）TC：多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂AUC 6， 1/21d6个周期H ：曲妥珠单抗三周方案，一年HTC中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 （20
14、11版）赫赛汀推荐疗程以上所有辅助治疗推荐方案曲妥珠单抗均使用一年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2011；21（5）：367-417 24 安全性证据 25 多项研究长期随访证实赫赛汀安全性良好De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525;Perez EA, et al. SABCS 2012.; Slamon D, et al. 2011;.HERAB-31/N9831联合分析 BCIRG 006 H 1 yearACPHAC DHTCH4.1NR18.08.6严重 CHF, %心源性死亡, %LVEF 下降, %a分组EBC 研究L
15、VEF：左室射血分数 a：由于入组基线水平不同，数据不具可比性1682202810681056n0.81.91.90.400.100赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管安全性情况随访年数88.45赫赛汀治疗一年的心脏事件累计发生率低，安全性良好 26 临床应用注意事项 27 赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌的临床应用每周方案：首剂：4mg/kg，90分钟静脉滴注，观察2小时；维持剂量：2mg/kg，每周一次，30分钟静脉滴注三周方案：首剂： 8mg/kg，90分钟静脉滴注，观察2小时；维持剂量： 6mg/kg，每三周一次，90分钟静脉滴注赫赛汀治疗HER2阳性早期乳腺癌：用法用量配置注意事项
16、 请勿剧烈震荡 使用配送的稀释液稀释, 2-8 C下能保存28天 按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静脉滴注 28 赫赛汀治疗心脏不良反应预处理根据LVEF的赫赛汀辅助治疗方案选择指导原则，以保证临床使用的安全性，并能早期发现心脏毒性进行预防，具体见下图所示： 29 赫赛汀治疗心脏不良反应预处理通过LVEF指标密切监测心脏功能：治疗前治疗中治疗后停药后*测量LVEF基线值每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次至少两年内每6个月进行一次LVEF测量每4周进行一次LVEF测量*如因严重左心室功能不全停药 30 小 结 HER2阳性早期乳腺癌发病率高，临床预后相对较差，治疗目标是达到治愈 赫赛汀一年治疗显著提高HER2阳性早期乳腺癌治愈机会，国内外指南一致推荐赫赛汀一年治疗是HER2阳性早期乳腺癌的治疗标准 31 谢 谢