病毒性肝炎-临床医学.pptx

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1、病毒性肝炎（Viral Hepatitis) 病原学甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAVHAV) )乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV) )丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒 ( (HCVHCV) )丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒 ( (HDVHDV) ) 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEVHEV）肝炎相关病毒肝炎相关病毒（HGVHGV、TTVTTV） 肝炎病毒的类型肝炎病毒的类型 其它与肝脏炎症有关的病毒其它与肝脏炎症有关的病毒 巨细胞病毒巨细胞病毒（CMVCMV） EBEB病毒病毒（EBVEBV） 黄热病毒黄热病毒 临床类型 急性肝炎 慢性肝炎 重型肝炎 淤胆型肝炎肝炎病毒特性比较Virus HAV

2、HBV HCV HDV HEV Family 小RNA 嗜肝DNA 黄病毒科 Genus 肝病毒 正嗜肝DNA 丙型肝炎 戊肝Particle size 27nm 42nm 50nm 35-37nm 32nm Envelope 无 有 有 有 无Genome structure 正RNA 双链环状DNA 单正RNA 单负RNA 单正RNAGenome length 7.5kb 3.2kb 9.6kb 1.7 7.2ORF 1 4 1 5 3Genotype 6 8 6 3 4Transmission 消化道 肠道外 肠道外 肠道外 消化道Incubation period 15-50 40-1

3、60 14-180 40-180 15-64Onset 急 慢 慢 急 急Chronicity No Yes Yes Yes NoVaccine Yes Yes No Yes YesHCC No Yes Yes Yes No乙型肝炎病毒u 形态结构：大球形颗粒，又称Dane颗粒 小球形颗粒 管形颗粒 u 读码框架：S、C、P、Xu 复制过程: 逆转录过程u 聚合酶: 缺少校正功能，较易变异u 基因型： 9种（A-I)u 难以清除: 形成共价闭合环状DNA（cccDNA)HepatitisBVirusDaneParticleandGenomeHBsAgHBcAgPartially double-

4、stranded DNAHBeAg (circulating form)DNA PolymerasePartiallydouble-strandedcircularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeHBVHepatitisBGenomeHBcAg,HBeAgPolymeraseHBsAgPartially double-stranded circular DNA virusA member of the HepadnaviridaeChenWN,OonCJ.FEBS Letters453237-242(1999)Hunt,etal.,Hepatology,31

5、,5,1037-1044(2000)LeeWM.The New England Journal of Medicine,337,24,1733-1745(1997)HBsAgHBcAgPolymerasePartially double stranded DNAHBeAgcirculating form HBV life cycleA.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.NobelPrizeinmedicineawardedtoBaruchS.Blumbergin1976forthediscoveryofAustraliaantigenMilest

6、ones in hepatitis B development1965 Discovery of Australia antigen1970 WHO recommends screening of blood donors for Australia antigen1976 Baruch Blumberg awarded the Nobel Prize in medicine for discovery of Australia antigen1981 Approval of HBV vaccine1992 Approval of standard interferon alpha for t

7、reatment of Hepatitis B1997 Demonstration that HBV vaccine prevents hepatocellular carcinom1998 Approval of lamivudine first oral antiviral for treatment of hepatitis B2012 Identification of sodium taurocholate cotransporting polypeptide as entry receptor for HBV and HDVA.Suk-FongLok.JournalofViralH

8、epatitis,2015. HCV life cycle 其他嗜肝病毒 鸭乙型肝炎病毒（DHBV) 土拨鼠肝炎病毒（WHV);丁型肝炎病毒 是一种缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助（表面抗原）才能复制、表达及引起肝损害 HDV RNA: 病毒复制的标志 乙肝抗原抗体系统 HBsAg: 有抗原性，无传染性 意义： 诊断；制备疫苗；流行病调查 抗-HBs: 保护性抗体 HBcAg: HBV复制的标志抗-HBc IgM : 急性期；慢性肝炎急性发作（病情活动） 抗-HBc IgG: 低滴度提示既往感染 高滴度提示HBV复制 单独阳性见于窗口期；水平HBV感染 乙肝抗原抗体

9、系统（续） HBeAg:病毒复制，传染性强 HBeAg转阴，HBV-DNA阳性，为前C区突变 抗-HBe: 疾病恢复期；传染性降低；长期存在DNA整合 Pre-S2 病毒复制的标志； Anti-pre-s2: 保护性抗体 HBV DNA: 直接、特异、敏感的HBV复制的指标甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗体系统 HAV的抗原抗体系统：抗HAV-IgM；抗HAV-IgG； HCV的抗原抗体系统 抗HCV-IgG：有助诊断； 传染性；无保护性；长期存在抗HCV-IgM: 肝炎急性期； 慢性感染的病毒复制期HCV RNA： 病毒复制的标志 HDV的抗原抗体系统 抗HDV-IgM: 急性感染；慢性肝炎

10、活动抗HDV-IgG: 非保护性抗体 HEV的抗原抗体系统 抗HEV-IgM：急性或近期感染；抗HEV-IgG:近期感染或既往感染 流行病学传染源 HA: 急性感染病人;亚临床感染者 HE: 急性感染病人; 亚临床感染者; HEV的动物宿主：猪、鹿 HB：病人和病毒携带者 HC：病人和病毒携带者 HD：病人和病毒携带者 传播途径 HA和HE粪口途径 密切接触传播 HB、HC、HD 输血和注射传播 母婴传播 密切接触传播 性接触传播母婴传播母婴传播 经破损的皮肤和黏膜传播：经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器未严格消毒的医疗器械、注射器(-2)(-2) 侵入性诊疗操作和手术侵入

11、性诊疗操作和手术(-2)(-2) 静脉内滥用毒品静脉内滥用毒品()() 修足、纹身、扎耳环孔修足、纹身、扎耳环孔( () ) 医务人员工作中的意外暴露医务人员工作中的意外暴露( () ) 共用剃须刀和牙刷等共用剃须刀和牙刷等( () )性接触传播性接触传播：多个性伴侣者，：多个性伴侣者，HBVHBV感染危险性增高感染危险性增高( ( ) )血和血制品：血和血制品：对献血员筛查对献血员筛查HBsAgHBsAg后显著降低后显著降低 HBV感染的传播途径Hepatitis B. World Health WHO Web site .http:/www.who.int/mediacentre/ fac

12、tsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25.易感人群甲肝(HA): 6月后成为易感者 年龄增长易感性下降 终身免疫乙肝(HB)： 普遍易感，随年龄增长易感性下降 丙肝(HC)： 普遍易感，主要侵犯青壮年； 丁肝(HD): 慢性乙肝患者 戊肝(HE)： 普遍易感；有一定的免疫力 流行病学特征 散发性：各型肝炎均有散发 流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行或爆发流行 季节性： HA:秋冬季高峰; HE：

13、冬春季节 HB、HC、HD：无季节性，全年散发HCV 感染：“现状”全球性流行 3% (170 亿人口)1慢性化的危险性 75%85%2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2肝硬化相关性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.Global Prevalence

14、 of Anti-hepatitis CGASTROENTEROLOGY2014 Global Viremic prevalence - adults Genotype distribution by region已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露： 静脉药瘾1 医院内传播1 未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV 感染：危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl

15、1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别 发病机理 甲型肝炎 免疫介导的肝损害 粪便最大排毒期在ALT高之前 细胞培养HAV持续感染，不出细胞病变 血和肾出现CIC，补体下降 细胞毒效应：细胞毒性T细胞杀伤HAV感染靶细胞 不会慢性化 慢性乙型肝炎u特异性T细胞功能低下u免疫介导的肝损伤；HBV本身无直接肝损害u免疫反应不同，导致临床表现各异u肝外损伤u慢性化机制uHBV与HCC密切相关急性乙肝的HBV特异性CD8及CD4反应强烈急性乙肝慢性乙肝50403020100604530150Ferrari C et al. J Immunol. 1990; Penna A et a

16、l. J Exp. Med. 1991; Bertoletti A et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA,1991; Rehermann B et al. J Exp. Med. 1995; Jung C et al. Virology 1999;Maini et al. J Exp. Med. 2000急性慢性特异性溶解% 丙型肝炎 病毒直接作用 免疫损伤 自身免疫 细胞凋亡 慢性化 戊型肝炎 免疫介导的肝损害 细胞培养HEV持续感染，不出细胞病变 易导致孕妇、老年人重症化 易引起淤胆 不会慢性化 病理改变急性肝炎气球样变嗜酸性变性局灶性坏死淤胆型肝炎：淤胆、毛细

17、胆管扩张和胆 栓形成重型肝炎 急性重型肝炎 大块坏死、网状支架塌陷、无纤维组织增生 亚急性重型肝炎 大块坏死、肝细胞再生、纤维组织增生 慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基础上加上亚急性重型肝炎 的病理改变慢性肝炎 轻度 局灶性坏死 轻度碎屑状坏死 中度 中度碎屑状坏死 桥状坏死 纤维间隔形成 重度 重度碎屑状坏死 多处桥状坏死 早期肝硬化 病理生理 黄 疸p小胆管壁上的肝细胞坏死，导致管壁破裂，胆汁回流入血窦p肿胀的肝细胞和炎性细胞压迫胆小管胆栓形成p肝细胞摄取、结合、分泌胆红素减少肝性脑病p 血氨和其他毒性物质增加（短连脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）p 氨基酸失衡p 假性神经递质学说

18、p 其他诱发因素致血氨增高的因素：低钾、低钠、消化道出血、进蛋白过多、感染、镇静剂、放腹水 出血及急性肾功不全l 出血凝血因子缺乏DIC血小板减少再障l 急性肾功不全肝肾综合征腹水p 门脉高压p 淋巴液生成增多p 肾素血管紧张素系统激活p 醛固酮和抗利尿激素分泌增加p 利钠激素下降p 白蛋白减少 临床表现 潜伏期及一般特征l 潜伏期HA 30天（1545）HB 70天（30180）HC 50天（15150）HE 40天（1070）p 甲与戊肝表现相似，发病急，发热多，黄疸型多，有急性，暴发型和淤胆型，不会慢性化p 乙和丙肝临床表现相似，丙肝略轻，起病缓，常无发热，除急性、重型、淤胆型外，有慢性

19、，可发展为肝硬化和肝癌急性肝炎p 急性黄疸型肝炎黄疸前期（57天）：乏力；消化道症状；发热； 血清病样表现；急性HBV感染多数 症状 黄疸期（26W)：黄疸；肝脾肿大，触痛； 肝功异常：ALT升高，BIL升高 恢复期（2W4M)：黄疸消退；症状消失；肝功恢复正常 典型病例的四大特征：发热、黄疸、较重的消化道症状；高ALT(1000)p 急性无黄疸型肝炎： 无黄疸；症状轻戊肝与甲肝临床特点比较甲肝戊肝成人病例少多儿童感染率高低淤胆型肝炎少见多见病情恢复快慢孕妇妇及老年感染不易发生重型肝炎，病死率较低易发生重型肝炎,病死率高预预防型疫苗有已有，但未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力慢性肝炎 病程大

20、于6月或发病日期不明而临床有慢肝表现者轻度 轻度症状和体征 轻度肝功异常中度 介于轻度和重度之间 重度 症状严重 肝脾肿大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容Spider nevus51Spider nevus52图 肝掌与正常手掌对照图感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素感染时年龄是影响乙肝慢性化的主要因素 围生围生( (产产) )期感染的慢性化率期感染的慢性化率 90% 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率婴幼儿时期感染的慢性化率 25 25- -30%30% 5 5岁以上儿童，成人岁以上儿童，成人 2% 2%- -5%5%Lai, et al. Lancet 2003; 362:2089HBeAg阳性HB

21、eAg阴性ALTHBV-DNA正常/轻度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/轻度慢性乙肝无活动的携带者状态HBeAg阴性的慢性乙肝HBeAg阳性的慢性乙肝免疫耐受阶段 低病毒复制阶段再激活阶段肝硬化无活动的肝硬化免疫清除阶段 自然史中/重度慢性乙肝肝硬化20 位患者20% 痊愈HCV 感染的自然史100 位 HCV 急性感染80 位患者80% 持续感染24 位患者30% 稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin LiverDis. 2000;20:17-35.28 位患者28 位患者 56 位患者接受抗病毒治疗持久性应答 (50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，

22、肝脏移植，死亡治疗失败 (50%)30% 呈严重进展40% 有不同程度的进展32 位患者24 位患者丁型肝炎病毒感染的转归转归 Acute hepatitis D In patients who are acutely coinfected with HBV and HDV, only about 2% become chronic HDV carriers. Chronic hepatitis D In contrast, when HDV infection is acquired by chronic HBV carriers( Superinfection), about 90% al

23、so become chronic carriers of HDV.57重型肝炎l 急性重型肝炎：病后10天内； PTA171umol/L 有重型肝炎症状： 黄、热、胀、软、血、 小、乱； 肾功不全加脑病l 亚急性重型肝炎：起病10天以上 急性重型肝炎的症状和体征 肝性脑病发生在疾病的晚期l 慢性重型肝炎：慢性肝炎、肝硬化的病史、体征和实 验室 发现；亚急性重型肝炎的表现淤胆型肝炎p肝内阻塞性黄疸持续24个月p轻度消化道症状、瘙痒、白便、肝大p梗阻性黄疸的实验室发现，ALT轻度增高p 一般预后较好p 戊肝易发生（老年人、孕妇等） 实验室检查三大常规生化学检查 肝功能检查：血清酶学检查；血清蛋白

24、；胆红素 凝血酶原活动度 血氨 电解质；血糖；胆固醇 甲胎蛋白 肝纤维化指标 血清学检查 核酸检查：HBV DNA;HCV RNA等 影像学检查 肝组织病理检查 HBsAg 抗-HBs HBeAg 抗-HBe 抗-HBc 结 果 分 析 HBV感染或 无症状携带 “大三阳”，急性 或e+慢性乙肝 “小三阳”, 趋于恢复 或e-慢性乙肝 乙肝恢复期 疫苗接种，有免疫力HBVHBV抗原抗体检测结果的临床分析抗原抗体检测结果的临床分析 并发症 肝内并发症：肝硬化、肝癌、脂肪肝 肝外并发症：胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲状腺机能亢进、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾炎等 重型肝炎：肝性脑病、上消化

25、道出血、肝肾综合征、感染 病毒性肝炎的诊断p 流行病学资料p 临床表现p 实验室检查 鉴别诊断 其它原因引起的黄疸 溶血性黄疸 梗阻性黄疸其它原因引起的肝炎p 感染中毒性肝炎p 药物性肝损害p 酒精性肝病p 自身免疫性肝炎p 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝p 肝豆状核变性乙肝或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍阳性者，可诊断为慢性HBV感染 慢性慢性HBVHBV感染的临床诊断感染的临床诊断慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙肝乙型肝炎肝硬化 携带者 慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性HBV感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBV NDA(

26、+)根据肝功能损害程度分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常 预后 急性肝炎：良好 慢性肝炎：较好 重型肝炎：较差 淤胆型肝炎：良好 肝炎后肝硬化： 代偿性:较好 失代偿：差 治 疗急性肝炎 隔离休息 清淡饮食 保肝治疗 抗病毒治疗丙型肝炎：90%痊愈 慢性肝炎p 一般治疗p 药物治疗 保肝治疗 免疫调节 抗纤维化治疗 抗病毒治疗慢性乙型肝炎治疗的总体目标最大限度地长期抑制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、 抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治 疗是关键

27、，只要有适应证，且条件允许，就应进行 规范的抗病毒治疗。 抗病毒治疗的一般适应证 (1) HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l（相当于20000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；(3) ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。 ALT40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knode

28、ll HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。 乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL；HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL；ALT正常或升高；对于 可检测到但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否

29、升高；建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸） 类药物抗病毒治疗；应选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗慢性乙型肝炎的治疗药物慢性乙型肝炎的治疗药物通用名通用名商品名商品名 生产商生产商上市时间上市时间重组干扰素-2b甘乐能 Schering Corporation1992拉米夫定贺普丁GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力Gilead Sciences2005聚乙二醇化干扰素 -2a派罗欣Hoffmann La-Roche Inc.2005恩替卡韦博路定Bristol-Myers Squibb2006聚乙二醇化干扰素 -2b佩乐能Schering-Plough2007

30、替比夫定 素比伏Idenix/Novartis2007替诺福韦VireadGilead Sciences2008Median log10 HBV DNA reduction （Treatment for 48-52weeks)HEPATOLOGY 2009;49: S112-S121PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY 2009;49: S112-S121PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY 2009;49: S112-S121 抗病毒治疗 可使少部分病人获得金牌

31、和银牌3 31 12 2HBeAg转阴或血清转换HBV DNA下降HBsAg(-) HBeAg+ CHB 应用NA的疗程和停药标准在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发 HBeAg- CHB 应用NA的疗程和停药标准在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 初治患者基因型耐药发生率对阿德福韦的基因型耐药率3H

32、BeAg(-) HBeAg(-) 患者患者0311182902040608010012345Year of treatment耐药发生累积可能性(%)对拉米夫定的基因型耐药率2HBeAg(+) HBeAg(+) 患者患者234655716502040608010012345耐药发生率 (%)Year of treatment1. 1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS,

33、 et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 42006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster

34、 514). 5. Lai CL, et al. . Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). HBeAg(+)HBeAg(+)和和 (-) (-) 患者患者恩替卡韦的基因型耐药率10204060801001234Year of treatment耐药发生累积可能性(%)1%1%1

35、%5020406080100Year of treatment耐药累积发生率(%)HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,54223912345 NA耐药的预防 严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，应尽量避免使用核苷（酸）类似物。 谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 联合治疗：对合并 感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联

36、合治疗 治疗中密切监测HBV DNA：一旦发现t突破尽早给予救援治疗 尽量避免单药序贯治疗 NA耐药的挽救治疗 拉米夫定，替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，加用阿德福韦酯联合治疗 对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗，亦可换用恩替卡韦 对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用Goals of HCV therapy The goal of therapy is to cure HCV infection in order to prevent the complications of HCV-related liver and

37、 extra-hepatic diseases including hepatic necro-inflammation, fibrosis, cirrhosis, decompensation of cirrhosis, HCC, severe extra-hepatic manifestations and death.86Endpoints of HCV therapy The endpoint of therapy is an SVR, defined by undetectable HCV RNA 12 weeks (SVR12) or 24 weeks (SVR24) after

38、the end of therapy, as assessed by a sensitive molecular method with a lower limit of detection 6-15 IU/ml. Both SVR12 and SVR24 have been accepted as endpoints of therapy in the US and Europe SVR corresponds to a definitive cure of HCV infection in more than 99% of cases87Progress in therapy of chr

39、onic hepatitis C genotype 1 as shown by SVR rates with different antiviral regimens88PI,first-wave,first-generationproteaseinhibitor(telaprevirorboceprevir);NA,nucleotideanalogue(sofosbuvir).Standard treatment for chronic hepatitis C The combination of ribavirin (0.8 to 1.4 g/day orally) With either

40、 pegylated IFN-2a (180 g subcutaneously once weekly) OR pegylated IFN-2b (1.5 g/kg subcutaneously once weekly).89病毒学应答模式持久性病毒学应答（治愈）无应答基线治疗时间复发部分应答HCV RNA阴性HCV RNA反跳检测限6 月Treatment algorithm in patients with chronic hepatitis C92亚洲研究的SVR率 Yu ML, and Chaung WL. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 336SV

41、R率 (%)SVR, 持续病毒学应答; IFN, 干扰素; MU, 百万单位; wks, 周; RBV, 利巴韦林; Peg, 聚乙二醇干扰素; RVR + ve, 亚组患者达到快速病毒学应答，定义为治疗4周后HCV RNA的PCR血清反应阴性 GeneticvariationinIL28B(IFN-3)predictshepatitisCtreatment-inducedviralclearanceNature. 2009 Sep 17;461(7262):399-401 不良反应IFN 的不良反应 “流感样”症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发、注射

42、部位无菌性炎症等 利巴韦林的不良反应 溶血和致畸 ，还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等 禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史如：严重抑郁症未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病治疗前粒细胞1.0X109/L治疗前血小板50X109/L甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压器官移植者（肝移植除外）利巴韦林妊娠严重心脏病肾功能不全血红蛋白病Hb8g/dl未控制的高血压未控制的冠心病Hb10g/dl干扰素Multiple Classes of Direct-Acting Antiviral Agents(DAA

43、)3UTR5UTRCoreE1E2NS2NS4BNS3NS5ANS5Bp7TelaprevirBoceprevirSimeprevirAsunaprevirABT-450MK-5172FaldaprevirSovaprevirACH-2684DaclatasvirLedipasvirOmbitasvirMK-8742GS-5885GS-5816ACH-3102PPI-668GSK2336805SamatasvirSofosbuvirVX-135IDX21437ACH-3422DasabuvirBMS-791325PPI-383GS-9669TMC647055NS5BNUCInhibitorsN

44、S3ProteaseInhibitorsNS5AReplicationComplexInhibitorsRibavirinNS5BNon-NUCInhibitors*Representativelist;maynotbefullyinclusive.PolymeraseProtease98 DAA for HCV-Genotype 1sofosbuvir(400mg,oncedaily)andledipasvir(90mg,oncedaily) DAA for HCV-Genotype 2、3sofosbuvir(400mg,oncedaily)plusweight-basedribaviri

45、n101102 重型肝炎的治疗 一般支持疗法 促进肝细胞再生 并发症的治疗 肝性脑病 上消化道出血 继发感染 肝肾综合征 人工肝支持系统 肝移植 预 防 控制传染源 切断传播途径 保护易感人群 乙型肝炎疫苗预防 - 自2005年6月，我国新生儿HBV疫苗接种完全免费 - 乙肝疫苗接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿 和高危人群。全程共3针，按照0、1、6个月程序 - 新生儿要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断 母婴传播保护率87.8%，联合 HBIG 保护率95-97% - 接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年 预防预防- -乙肝乙肝 传播途径预防 - 大力推广安全注射(包括针刺的针

46、具)，对牙科器 械、内镜等医疗器具应严格消毒；严格防止医源 性传播；理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具 应严格消毒；注意个人卫生，不共用剃须刀和牙 具等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇， 应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘 的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会 预防预防- -乙肝乙肝 意外暴露HBV后预防 - 血清学检测：立即检测HBsAg、抗-HBs、ALT等， 并在3和6个月内复查 - 主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知 抗-HBs10mIU/ml者，可不进行特殊处理。如未 接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs10mIU/ml 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG200-400IU， 并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20g，于1 和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20g 预防预防- -乙肝乙肝 对患者和携带者的管理 - 医务人员诊断急性或慢性乙肝患者时，应按照传 染病防治法及时向疾病预防控制中心(CDC)报告 - 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和 国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等) 以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访 - 乙肝患者和携带者的传染性，主要取决于血液中 HBV DNA水平，与血清ALT/AST或胆红素水平无关 预防预防- -乙肝乙肝