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1、,第十二章 镇静催眠药,镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物。小剂量引起安静或嗜睡的镇静状态，大剂量依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。,阅读资料：,近年来，国外药品监管部门多次发布消息，提醒镇静催眠类产品存在的新的安全风险。风险包括：睡行症、梦驾症或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为。自有报道镇静催眠药品的风险以来，国家药品不良反应监测中心一直对该药品保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，密切关注我国镇静催眠药品的不良反应发生情况。,镇静催眠药是抑制中枢神经系统引起镇静和催眠作用的药物。它在缓解病人紧张、焦虑和失眠症状以及惊厥、抗癫痫等方面确有使
2、用价值，但长期服用这些药物，几乎都能引起耐受性、习惯性、成瘾性。目前，国家对该类药品所属的精神药品有专门的管理条例进行严格管理，保证其合法、安全、合理使用，防止流入非法渠道。,鉴于镇静催眠药可能存在的风险，国家食品药品监督管理局提醒医护人员指导患者正确用药，治疗应本着最短疗程和最小剂量的原则，并建议患者不要与酒精和/或其他中枢神经系统抑制药物同时服用；提醒患者遵循医生和药剂师建议，并严格按照说明书服用药品；要求该类药品生产企业加强临床试验研究和不良反应监测工作，及时报告不良反应信息。,催眠药和镇静药,催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物 可抑制中枢神
3、经过度兴奋1998年预计有2160万美国人患有失眠在欧洲和日本为3070万,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量镇静,镇静催眠药：属中枢抑制药。镇静药：轻度抑制神经中枢，能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物。催眠药：能促进和维持近似生理睡眠的药物。镇静药和催眠药之间并无本质的区别。因同一药物，小剂量时镇静，较大剂量时则起催眠作用，甚至产生抗惊厥和麻醉作用。因此，统称为镇静催眠药。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,1.慢波睡眠入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，亦称“慢波睡眠”（
4、Slow wave sleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率，BP ，代谢，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovement sleep, NREMS）,睡眠过程,2.快动眼睡眠然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率，BP，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（ rapid eye movement sleep, REMS）。
5、,镇静催眠药分类苯二氮卓类(BZ) 巴比妥类其他镇静催眠药苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几乎已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药。,一、苯二氮卓类(benzodiazepines，BZ),临床常用的有20余种。本类药物结构相似，但不同衍生物之间，抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本章只讨论主要用于镇静催眠的衍生物 .,卓,氮杂卓,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,苯二氮卓类基本结构,苯二氮卓类的分类,长效类：地西泮（安定）、氟西泮中效类：氯氮卓、奥沙西泮、硝西泮（硝基安定）短效类：三唑仑、艾司唑仑,（一）作用与应用,1、抗焦虑 焦虑症：常表现紧张、忧虑、
6、恐惧、激动和失眠等。 BZ在小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用，是治疗焦虑症的首选药。对持续性焦虑患者宜选用长效类（地西泮、氟西泮）；对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类。,（一）作用与应用,2、镇静与催眠 BZ小剂量镇静；较大剂量催眠（缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数）。对快波睡眠影响小，故减少噩梦发生,（一）作用与应用,3、抗惊厥与抗癫痫 惊厥是中枢过度兴奋引起的骨胳肌强烈性收缩。在破伤风和某些中枢兴奋药中毒时，可见到这种现象 所有BZ药物都有抗惊厥作用，其中安定和三唑仑的作用尤为明显，可用于各种原因引起的惊厥和癫痫。 安定静注是治疗癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发
7、作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效较好。,（一）作用与应用,4、中枢性肌肉松弛作用 本类药物对人类肌肉僵直有缓解作用。这种肌肉松弛作用有助于加强全身麻醉药的肌肉松弛效果（但单用本类药物达不到外科手术要求的肌肉松弛状态），还可用于治疗脑血管意外、脊髓劳损等引起的肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损所致的肌肉痉挛。,（二）作用机制,与BZ受体（GABAA受体）结合使GABA（r-氨基丁酸）与GABAA受体亲合力增强，增强GABA 介导的神经抑制作用。中枢神经递质GABA GABAA受体Cl-通道促进Cl-进入细胞内引起超极化抑制效果。,W. JIN,BZ+BZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GAB
8、A （r-氨基丁酸）与GABAA结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 GABA的神经功能,（二）作用机制,（三）不良反应,1、常见副作用为嗜睡、乏力等。2、大剂量偶见精细运动不协调、手震颤。3、中毒可见肌无力，昏迷和呼吸抑制。4、长期服用有耐受性、成瘾性。但成瘾性轻且发生率较低。5、停药可出现失眠、焦虑、呕吐、震颤等，但较巴比妥类轻。6、孕妇(可能致畸胎)、哺乳妇女禁用；用药期间禁止饮酒，因乙醇能加强安定的毒性；老年患者、肝肾功能不全、驾驶员、高空作业、青光眼及重症肌无力者慎用。,（四）特异性解毒药,BZ药物急性中毒时可采用氟马西尼解毒，它是BZ受体拮抗剂。方法（了解）：急性中毒时，初次静注氟
9、马西尼0.3mg，如在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.1-0.4mg小时。,附：苯二氮卓受体拮抗剂,氟马西尼,flumazenil,地西泮Diazepam, 旧称安定，为BZs类的代表药物 目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。,常用药物,氯氮卓 Chlordiazepoxide,又称利眠宁，为长效BZ类镇静催眠药。药理作用及不良反应类似于diazepam。 主要用于：抗焦虑；催眠；酒精戒断症状。,奥沙西泮Oxazepam, 又称去甲羟安定、舒宁，为地西泮的活性代谢物，是短效BZ类镇静催眠药。 作用似地西泮，有较强的抗焦虑及抗惊厥
10、作用，催眠作用较弱。 主要用于焦虑症，也用于癫痫和失眠的辅助治疗。不良反应与地西泮相同。,三唑仑Triazolam,短效BZ类镇静催眠药 特点： 诱导入睡迅速，次晨无宿醉现象。 临床用于各种类型失眠症。常见不良反应：嗜睡、头晕和头痛。长期使用会 产生依赖性,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效,二、巴比妥类(barbiturates),巴比妥类为巴比妥酸
11、在C5位上进行取代而得的一类中枢抑制药。,（一）药物分类,长效类：巴比妥、苯巴比妥。中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥。短效类：司可巴比妥。超短效类：硫喷妥钠。,（二）量效特点,小剂量镇静中剂量催眠大剂量产生麻醉和抗惊厥（抗癫痫）作用。,（三）作用机制,可激动GABA受体，通过延长Cl-通道开放的时间来增加Cl-的内流，从而产生中枢抑制作用；当无GABA受体时，也能增加Cl-的内流。,与苯二氮卓类作用机制的区别？,频率时间,（四）临床用途,镇静催眠：临床已少用。抗惊厥：常用苯巴比妥或异戊巴比妥。抗癫痫：仅苯巴比妥有效。麻醉：仅用硫喷妥。,（五）不良反应,1、后遗效应：服药后次晨有头晕、困倦等症状。2
12、、反复用药有耐受性：诱导肝药酶，加速自身代谢。3、成瘾性：长期用见成瘾性，停药后出现戒断症状。4、急性中毒：表现昏迷，呼吸抑制，血压下降，死于 呼吸抑制。（碱化尿液促进排泄）。 禁忌症：严重肺功能不全者（呼吸抑制）禁用，肝 功能不全者慎用。,急性中毒主要表现： 深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温 降低、休克及肾衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。 对急性中毒者解救： 应积极采取抢救措施。同时可用碳酸氢钠等碱性药物加速巴比妥类药物的排泄，严重中毒病例可采用透析疗法。,（六）中毒反应,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,巴比妥类 苯二氮卓类缩短快波睡眠 + +后遗作用 + 麻醉作用 有 无安全度
13、 较小 大依赖性 较大 较轻诱导肝药酶 + ,三、其他镇静催眠药,（一）水合氯醛(chloral hydrate) 1、特点 （1）作用快，口服15分钟后生效，持续6-8小时。 （2）催眠作用强而可靠。 （3）醒后无后遗效应。 （4）主要用于催眠，尤适用于顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠，也可用于抗惊厥。 （5）本品可作马、骡等的全身麻醉。,（一）水合氯醛,2、不良反应（1）对胃肠道有刺激作用，口服可引起恶心、呕吐。胃炎及溃疡病禁用。（2）心、肝、肾功能严重障碍者禁用,（二）其他,甲丙氨酯(meprobamate，眠尔通)格鲁米特(glutethimide)甲喹酮(methaqualone)佐匹克隆扎来普隆 以上都有镇静催眠作用，但久服都可成瘾。,1、临床上最常用的镇静催眠药为 a、苯二氮卓类 b、巴比妥类、c、水合氯醛d、甲丙氨酯、 e、左匹克隆,2、苯二氮卓类临床上取代了巴比妥类传统镇静催眠药的主要原因是 a、苯二氮卓类对快波睡眠时间影响大 b、苯二氮卓类可引起麻醉c、苯二氮卓类小剂量即可产生催眠作用 d、苯二氮卓类有较好的抗焦虑、镇静作用,安全性好 e、以上均不是,3、巴比妥类药物急性中毒时，应采取的措施是a、静滴碳酸氢钠 b、注射生理盐水 c、静注大剂量VBd、静滴5%葡萄糖 e、静注高分子左旋糖苷,