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1、第3章,细菌的耐药性潘建平 教授浙江大学医学院,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,一、抗菌药物概念 1.抗菌药物（antibacterial agents） 指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。 2.抗生素（antibiotics）： 微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,二、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类 1.-内酰胺类（-lactams） 化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的
2、组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。 包括：,青霉素（penicillin）类：青霉素G、甲氧西林等头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等 头霉素：如头孢西丁单环-内酰胺类：如氨曲南碳青霉烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能-内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦、棒酸使酶失活,2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。,6. 多肽类和糖肽类：多粘
3、菌素、杆菌肽、万古霉素7. 化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明等。 喹诺酮（fluroqinolone）类：包括氟哌酸、 环丙沙星等。 8.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺等。 林可霉素和克林霉素等,（二）按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。 2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素， 现在多用其半合成产物。 3.放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,根据对病原菌的作用靶位，将抗生素的作用机制分为四类（表3-1）。
4、 1.抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类 2.影响细胞膜功能（多粘菌素） 3.抑制蛋白质合成（大环内酯类、氨基糖苷类） 4.抑制核酸合成：利福平、磺胺类,三、抗菌药物的作用机制,表3-1 抗菌药物的主要作用部位,抑制胞浆外交叉联接过程（青霉素、头孢菌素）抑制胞浆膜阶段粘肽合成（万古霉素、杆菌肽）抑制胞浆内粘肽前体的形成(磷霉素、环丝氨酸）,1.抑制细菌细胞壁的合成,-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 -内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）共价结合。该蛋白质是青
5、霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后， 可以抑制转肽酶活性， 导致肽聚糖合成受阻。 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,有两种机制： 某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。,2.损伤细胞膜的功能,增加细胞膜的通透性,氨基糖苷类四环素类氯霉素林可霉素类 50S亚基抑制药大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,
6、抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作用时段各不相同。,结果细菌蛋白质合成受到干扰。,30S亚基抑制药,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA回旋酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结 合，抑制mRNA的转录。磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化 学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二 氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制 细菌繁殖。,抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,影响叶酸代谢,(TMP),TMP与磺胺药合用(复方新诺明)有协同作用,抗菌药物作用机制总结图示,第二节 细菌的耐药机制,一、细菌耐药性的概念及其来源二、细菌耐药性的
7、遗传机制三、细菌耐药性的生化机制四、细菌耐药性的防治原则,一、细菌耐药性的概念及其来源,细菌耐药性（drug resistance） 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。,细菌耐药性的来源非遗传性来源的耐药性：表型改变遗传性来源的耐药性：,Some of antibiotic-resistant bacteria,抗菌药物的作用与细菌耐药性的关系抗菌药物的选择压力,遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 (一)固有耐药（intrinsic resistance） 固有耐药性指细菌对某些抗菌药
8、物的天然不敏感。固有耐药性细菌称为天然耐药性细菌，其耐药基因来自亲代，由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，存在于其染色体上，具有种属特异性。如肠道杆菌对青霉素的耐药，固有耐药性始终如一并可预测。,二、细菌耐药性的遗传机制,获得耐药性指细菌DNA的改变导致其获得耐药性表型。耐药性细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因,作用方式为接合、转导或转化。可发生于染色体DNA、质粒、转座子等结构基因,也可发生于某些调节基因。 在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物的耐药性，这是获得耐药性与固有耐药性的重要区别。,（二）获得耐药（acquired resistance） 1.获得耐药性概念,获得
9、耐药性大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。 影响获得耐药性发生率有三个因素：药物使用的剂量、细菌耐药的自发突变率和可传递耐药性的优势地位。,(1)染色体突变：所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低（10-1210-7），其中有些突变赋予细菌耐药性。 (2)可传递的耐药性（突变基因水平转移方式：接合、转导、转化）,2.获得耐药性基因突变类型,接合：细胞间通过性菌毛相互沟通，将遗传物 质如质粒或染色质DNA从供体菌转移给受 体菌。转导：以噬菌体及其含有的质粒DNA为媒介， 介导供体菌耐药基因转移给受体菌。 金葡菌、链球菌获得耐药。转化：少数细菌可从周围环境中
10、摄入裸DNA， 并掺入到细菌染色体中。,可传递耐药性传播的三种结构形式：R质粒、转座子和整合子。 R质粒的转移：细菌中广泛存在耐药质粒，质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。多数细菌的质粒具有传递和遗传交换能力,细菌质粒能在细胞中自我复制,并随细菌分裂稳定地传递给后代，能在不同细菌间转移。,转座子介导的耐药性：转座子（Tn）又名跳跃基因，是比质粒更小的DNA片段，可在染色体中跳跃，实现菌间基因转移或交换，使结构基因的产物大量增加，使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。 整合子（integron）与多重耐药：整合子是移动性DNA序列，可捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。整合子在
11、细菌耐药性的传播和扩散中起到重要的作用。同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，同一个耐药基因又可出现在不同的整合子上，介导多重耐药。,三、细菌耐药性的生化机制,细菌耐药的生化机制包括： 钝化酶的产生 药物作用靶位的改变 外膜渗透性的改变和主动外排机制 生物被膜的耐药机制,（一）产生钝化酶使抗菌药物失效,钝化酶（modified enzyme）是耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶或改变氨基糖苷类抗生素结构的酶。,-内酰胺酶： 特异性水解打开药物分子结构中的-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性，又称灭活酶 (inacti
12、vated enzyme)，由染色体和质粒编码。 在G-杆菌中有两种：超广谱-内酰胺酶（extended spectrum -lactamase, ESBL）和AmpC -内酰胺酶。,重要的钝化酶有以下几种：,氨基糖苷类钝化酶： 由质粒编码，其机制是通过羟基磷酸化、氨基乙酰化或羧基腺苷酰化作用，使药物的分子结构发生改变，失去抗菌作用。 氯霉素乙酰转移酶（CAT）： 由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去抗菌活性。,导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响药物的结合，对抗生素不再敏感，这种改变使抗生素失去作用位点和亲和力降低，但细菌的生理功能却正常。如青霉素结合蛋白改变导致对-内酰胺类抗生素亲和力极低
13、而耐药。,（二）药物作用靶位的结构和数量改变 抗菌药不易与细菌结合,（三）抗菌药物的渗透障碍和主动外排机制 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部到达作用靶位发挥抗菌效能，耐药屏蔽也是耐药的一种机制。铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。 已发现数十种细菌外膜上有特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。,主动外排系统示意图,（四）生物被膜的耐药机制,细菌生物被膜（bacterial biofilm, BF）是细菌为适应环境而形成的，可保护
14、细菌逃逸抗菌药物的杀伤作用。 机制：1）渗透屏障 2）营养限制，内部细菌生长慢 3）利于细菌之间耐药基因传递和耐药 信息的交换 4）BF表层细菌先被杀死，深层存留的 细菌一旦停药仍会迅速繁殖,1.合理使用抗菌药物 制定抗生素用药常规，教育医务工作者和病人规范化用药，供临床选用抗菌药物参考。 严格根据适应证选用药物 病人用药前应尽可能进行病原学检测，并进行药敏试验，作为调整用药的参考。 按药物的药动学特性，制定合理的用药方案。 用药疗程应尽量缩短，一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。 严格掌握抗菌药物的局部应用、预防应用和联合用药，避免滥用。,第三节 细菌耐药性的防治,2.严格执
15、行消毒隔离制度 对耐药菌感染的患者应予隔离，防止耐药菌的交叉感染。医务人员应定期检查带菌情况，以免传播医院内感染。,加强细菌耐药性的检测，建立细菌耐药监测网，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时为临床提供信息。 必须规定抗菌药物凭处方供应。 农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。 细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复。有计划轮流交替使用抗生素。,3.加强药政管理,根据细菌耐药性的机制及其与抗菌药物结构的关系，改造化学结构，使其具有耐酶特性或易于透入菌体。 寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药物；同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。,4.研发新抗菌药物,5.破坏耐药基因 随着细菌基因组研究的进展，学者们发现通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性。耐药性质粒在细菌耐药性的产生和传播方面占有重要的地位，可筛选用于人体的质粒消除剂或防止耐药性转移的药物。,思考题,1简述抗菌药物类型。2抗菌药物作用机制有几种？3简述细菌耐药性产生机制。4控制细菌耐药性策略?,