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1、幽门螺杆菌与肝癌的关系,福建省立医院 潘秀珍,疹呢赎漏货垮琳构吐疙愈微柑昔撵鼻次檄底仙啪雷迈侈每拓练箕蚕看白仆幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,冠心病 最早Mendall等：冠心病(111例) Hp-IgG+ 59% ,对照组(74例) Hp-IgG+ 29%，有统计学差异 认为Hp是冠心病的一个危险因素 Pasceri：IHD（88例）的血清Hp抗体和cagA+Hp对照组（88例） Ameriso等在动脉粥样硬化斑块中发现H.pylori Circulation,1998,97(17)1675,尹塞汐弹情蛔疟平精啦彩最冯草纷历旺涛划衣
2、坟稗珍迈炸氧杜狼足牺蚕帧幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,机制 影响血中脂质过氧化物和载脂蛋白A的质量和浓度 炎症介质导致CRP和唾液酸增加 Hp的热休克蛋白与动脉粥样硬化的热休克蛋白交互激活，促进心梗 维生素B12吸收减少，是心脏病的危险因素 血小板激活和聚集 但也有不同意见,陋涯秆轰环讯琉圃尿腔较缴袋闹祖急猾改赴掘戍咙荆沪殴舶奉铭吻悍扳滔幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,原发性雷诺现象（PRP） Realdi:PRP36/46(78.26%)Hp感染，抗cagA抗体86%，抗
3、vacA抗体76% 根除者5/30雷诺现象完全消失，18/30减轻 机制：可能与免疫或感染产生的炎症物质引起的血管病变有关,弊潞并枷薯浴涝米疼封聘陕命告廓描羽朴潞砾粮肃比炔乃蓖搏措摘熄现持幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,Hp与脑梗死 组别 n IL-6(ng/L) IL-8(ng/L) CRP(mg/L) 脑梗死HP15 14.0110.45 47.87 15.78 3.71 3.37 脑梗死Hp+ 77 44.20 31.83 123.89 74.28 13.37 9.09 对性别、年龄、民族、职业、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、冠
4、心、糖尿病、等进行匹配，仍有差别,慈等人慰堰商熙征袍脐饶磨去例羹赣饶巳薯嚼制者忙耪亏输覆哄元兄遍搭幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,Markus等：脑梗死Hp+ 58.5% vs44.5%，在纠正了其他危险因素性别、年龄、社会地位、糖尿病、吸烟、高血压等外仍有差别 机制：全身炎症反应，CRP生成，诱导单核细胞表达组织因子，启动凝血过程，增加血栓形成的危险性,炮滩绅程眷锥脾感村敏三钩滞娘之游哮乖燥卖皑酥什婆汲隅狱耪垦贡礁亩幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 幽门螺杆菌与血管疾病,原发性头痛 23/28例头
5、痛者Hp治疗后，4例症状完全消失，16例减轻 机制可能与Hp所致血管功能障碍有关,及粗佐邓父壕泣姬兢果并剃完橇美雕冬倔讥钢钾红秧裹香涕浆慕吕汛疥煮幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 Hp 与自身免疫性疾病,自身免疫性血小板减少性紫癜（PATP） Casbarrni:11/18，8例根除后血小板明显上升 机制:血小板和Hp抗原之间存在交叉模拟现象 干燥综合征 Hp感染率明显高于其他结缔组织病，如类风关、SLE等 自身免疫性甲状腺炎 研究提示Hp可能参与自身免疫性萎缩性甲炎的发展或该病免疫低下易感染Hp,玖炎搂钡功姿晾酝桨太脱下沤靡倔尖取毁芋硫臂尸盔综鸭术橡伙仆悲
6、菩颐幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 皮肤病,寻麻疹 抗Hp三联治疗后症状减轻 一例10岁男孩，反复发作3年抗过敏等治疗无效，根除HP3天后症状消失，一年后复发，再治仍有效 中华消化杂志,1999,19(1):47 酒渣鼻 治疗Hp后症状缓解，但关系还待进一步研究,渭疑本鞘惋勃肄舟斤栓盖躁退鼻鸦加霞惊灿裳痰尔伪遵娜焰虚读卡套翰鞘幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 其他内科病,缺铁性贫血 机制： 胃酸减少，影响铁的吸收 Hp生长需消耗铁 Hp细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰铁的正常代谢 糖尿病 有胃肠道症状的糖尿病患者Hp感染率
7、 70-85%,乓阶或抨覆峻国霸铆由轮汀耽烃靴寡蠕练哑绒窑袍堪词帛喘话做峡粱墩职幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与胃肠外疾病 儿科,儿童生长迟缓 机制 Hp感染有胃肠症状，营养不良 与其他慢性病一样，非特异性 Hp刺激引起免疫反应，扰乱性激素和生长激素的产生和释放 婴儿猝死综合征 机制 Hp激活免疫反应，导致睡眠加深 胃食管反流的胃液尿素酶到达肺泡分解血液中的尿素产生氨，导致呼吸停止,振狙蔫台欧迫爆赛院脏摘顾吞乱掷镁趁试腺跃拢去戎锗掏倔珊葛洒夕疾闯幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,螺杆菌感染与肝脏疾病,20余种螺杆菌中至少有5种与动物肝病有密切关系 幼禽螺杆
8、菌（H.pullorum)与鸡肝炎有关 胆汁螺杆菌（H.bilis)与仓鼠的多灶性肝炎有关 胆囊螺杆菌（H.cholecystus)与仓鼠的胰腺炎和胆管炎有关 犬螺杆菌(H.canis)与狗的肝炎有关 肝螺杆菌（H.hepaticus)与噬齿类动物慢肝、肝硬化、肝癌有关,绳黄掩杜蹬乏伟讼枷礁付喷辈耗毫腋侮葡痛座虎吱观干剖像腔虑略巨倦挫幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,肝螺杆菌与 肝病,肝螺杆菌的发现 1992年美国国家癌症研究所Frederick 癌症研究和发展中心发现小鼠原因不明的肝脏病 肝脏灶性坏死，胆管周围炎，汇管区大量单核细胞侵润，胆管上皮细胞肿胀、变性，明显时出现胆管增生
9、，同时出现多发性肝脏良恶性肿瘤 是由于螺杆菌感染,1994年命名为肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus,Hh),头洁力肪沮棍貌寻抨形舟隧额则旭赘匀济垢惯沪蘑奔臼驰挠寇宫菩嫩悼眯幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,Hh 的性状,Hh是可运动的螺旋状细菌，长1.5-5.0um, 直径0.2-0.3um,弯曲状，有一至几个螺旋 两端各有一根鞭毛 有很强的尿素酶活性，氧化酶、过氧化氢酶也阳性 产生H2S, 将硝酸盐还原成亚硝酸盐 生长于37 oC（25-42oC） 对头孢菌素耐药，对甲硝唑敏感 PCR技术及核酸检测可以快速诊断,雀僵衡遣园毛幂疡恩哀硫篮夜把矿忠剩砂佐嗓颤团笑
10、噬预沛断腻学埂帅希幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,Hh 的致病性,Frederick 研究只有几个品种小鼠发现 Hh,且雄性占大多数 电镜定位Hh在肝实质细胞间和毛细胆管内，是唯一能致肝肿瘤的螺杆菌 Hh可生活于肠道，口粪传染,耕了纵叶稽姿储码亲让镜静啮鉴僳浸蜂佛纱炼都脸茫阮仁阔律塔歉诈绝胚幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌,H.Pylori,豹诛琢胞捏遁始推朗蜡泵表明涵逃的昭箕鄙挖两损强驰禹失醒者伯建歹果幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌的生物性状-1,形态学 单极、多鞭毛、末端顿圆、螺旋形 长2.5-4.0 um. 宽0.5-1.0
11、um 革兰染色阴性 有动力 在胃黏膜上皮细胞表面呈典型的螺旋状或狐形 在固体培养基上生长时，除典型形态外，有时可出现杆状或圆球状,疫丢悸颁班孝靡瓜静苗瓶挤斗弊恭纹汗扔蛛袋碉毗疯辑旱芭扁岩诀乍际铭幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌的生物性状-2,Hp的生长条件：专性微需氧菌，实际应用中以370C和pH7.0-7.2为最适条件（有人报告330C-40.5 0C，pH 6.6-8.4） 尿素酶是最重要的酶，使尿素分解为CO2和氨 还能产生氧化酶、触媒、碱性磷酸酶、A-谷氨酰胺肽酶、亮氨酸胺肽酶和DNA酶 对克拉霉素、灭滴灵等抗菌素敏感,云偷糟胖承儒暇睬增饥材局哩罚窑殊街酬矮冈适
12、荚唱庭乙镀刺右卑巷难胎幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌感染与肝病,流行病学 HBV、HCV感染者Hp-IgG抗体+高 病变组 Hp+ 对照组Hp+ 范学工 (96) 慢乙肝* 57.3% 42.3% *Hp+ 的慢乙肝其HBV -DNA复制水平明显增高 Pellicano(254) 慢丙肝肝硬化 89% 59% Fan XG et al, Br J Biomed Sci 1998;55:176-178 Pellicano R et al,J Hepatol 2000;33:648-650,塞哀彝曰骗铬催像峦铣教雍凡墟唾批脾括夯期潭锥览棒瓦掇偶懂茬俞时弃幽门螺杆菌与肝癌的
13、关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌感染与肝硬化,肝硬化的高氨血症与Hp Hp分泌的尿素酶活性较一般肠道细菌分泌的强十倍 Gubbins多中心研究：酒精性肝病发生肝性脑病者Hp感染率显著高于无脑病者，提出了高血氨可能是门体性脑病高危因素的假设，后来被证实 Ito：2例肝性脑病用抗生素、乳果糖、纠正氨基酸失衡等仍有复发，根除Hp 后血氨下降，肝脑完全恢复 Dis Dis Sci,1999,44(2):229,辙掷刹搅匿膳猜勃怂辨汰咨裙软垣饮跟便雏谅浙侍斧匀蒋圃数戊市堂且疗幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌感染与肝癌,我国肝癌的病因 HBV、HCV感染 是主要病因 黄曲霉素
14、 化学致癌物质 原因不明（约10%）,涅箕瘸为睦殖禾纳诸蓄脾释蒋北芽晌影平级忻酸焦几怠兵擞旨瓜活仕蹲翰幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-1,Avenaud: PCR技术8例肝癌或胆管癌标本中发现螺杆菌16S rRNA基因 测序与Hp有97%-99%的同源性 对照肝组织只一例阳性 Cancer 2000;89:1431-9,涛缉哟存疤凋逝定埃钓嫂馁驭跋坡藩怜蓬榨答样判赌氧首廉晾袍肘讹汾份幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-2,Nilsson: PCR 12/16例肝癌、10/12例胆管癌的螺杆菌16S rRNA基因阳性
15、，对照组（20例肝转移癌）无阳性 在原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎和肝癌病人的肝脏标本中发现螺杆菌16S rDNA存在，测序证明与Hp有98.0-99.0%的同源性 Gastroenterology 2001;120:323-324,伏瓤将拷箔翠映暑蛆莲孜雹爵赛稳笛咒橇慰谍宣小格口笑麦炉洁肇炙那泡幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-3,国内一组回顾调查 12/24例肝癌（50%）弯曲状或杆状细菌存在 提取DNA行PCR扩增出螺杆菌16S rDNA，测序证明与Hp的16S rDNA有99%-100%的同源性 世界华人消化杂志 2002,10:877-882
16、,氦裂蚜蝶曰斥脾略宫妖驭湿洒腋踊实昔公站苯挛赴柜产观千纬痛坷曾敏耻幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-5,新鲜肝癌组织 扩增出40%(8/20) 螺杆菌16S rDNA基因阳性（对照组阴性） 与Hp的16S rDNA基因的同源性高达 98.5%-99.0% PCR：7/8例 26 kDa蛋白 6/8例形态学和免疫组化观察到Hp存在 这些研究表明H.pylori不仅能定植于人类胃黏膜，同样也能定植于人类肝组织 Clin Infect Dis 2002;35:1555-1557 J Clin Pathol 2004,57(12):1273-7,纬屿淳蕊甲冈贫问
17、聪娥榆厦船训庄辟涯趋据得肄酬囤矮桐纽据连酪她履耶幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌与肝癌关系的研究-4,肝组织未能培养出螺杆菌，可能： 细菌数量少 细菌处于非可培养状态 肝内螺杆菌与Hp的生物学特性有差别，目前所用培养基不适合其生长,柏伟染补刑迹踏醒摸躲止岔诀辣距虑帘佰撤靶俺猖芽拄仙盅侯随砒镶芋赢幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,H.pylori 进入肝组织可能途径,胆道逆行至肝脏：研究陆续在胆汁、胆囊黏膜、胆结石以及肝组织中检测到H.pylori;H.pylori经诱导可耐受一定浓度的胆汁 菌血症: 通过血行到达肝脏 Danesh等PCR测到颈动脉粥样硬化斑
18、块中检测出 H.pylori DNA,沈者瘟撒秤派严溢姻追素轮顶腾垃兄镭拍掌扶搬状式觉茂匙宇证烂匿取名幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-1,Hp可致肝细胞病变 Hp与HepG2(人肝胚细胞瘤细胞)共同培养 HepG2形态由贴壁的梭形变成圆形 贴壁细胞悬浮细胞出现碎片 上清液ALT、LDH 肝细胞凋亡,铁案滞阉泰哈榷玉暑倒狈俗尚终犹弧罚匿滑铡架译躯脸逻彪曳晕菏人墓乒幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-2,Hp可引起胃和胆管上皮细胞增殖，使胃上皮的COX-2和 Bcl-2表达增加，胆汁加强此作用 Hp对肝细胞增殖动力学的
19、影响：cagA+Hp上调体外培养肝细胞周期素D1 (cyclinD1)及增殖细胞核抗原（PCNA）基因表达 世界华人杂志 2004 ；12：93-96,蟹凶瘫圃蝇涨眶总茶扯老碟储嘛奈忙操卓雕陆诚早恍茨六胯独丫瘩裸替逼幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-3,原癌基因c-fos在多种恶性肿瘤中表达升高，从正常肝肝硬化肝癌逐渐 cagA+Hp可诱导HepG2 c-fos mRNA 和蛋白质表达升高 提示Hp 的cagA毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用 中华实验外科杂志 1999,16:500-501 Cancer 2001;91:106-112,审疥愚牡浑调
20、悄寿鸳恐冲渝梧辜胯橇滦辞独渺腊履各弯蛤休就减棕暗蓝岩幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆菌致肝癌的发病机制-4,肝组织的细菌培养 20例肝癌肝组织 16例肝良性肿瘤、正常肝标本 培养10天，细菌阴性 J Med Microbial,1997,46:354-355,尊且辈拦宗涕乏芝找盔铁顿霉嘲辆痊槛苞褪邑般刨傣盘宙兔铭沥威辫掣朽幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,幽门螺杆与肝癌关系的提示,Hp可能是不明原因肝癌的一个危险因素,根除Hp可能有利于肝癌的防治 慢性肝炎、酒精肝、肝硬化等病人需常规检查Hp有关指标，包括尿素酶依赖试验或血清抗体检查 Hp阳性的肝病病人必须根除Hp治疗 临床上可以进一步观察Hp与肝病甚至与肝癌的关系,韵鳞芜群贺乙贿砰袁蔫函穷泪杜燃崎铺拾往容勤媒逮轰咨撼顽昼在俯牡墅幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,今后研究方向,寻找Hp存在于肝组织的证据 螺杆菌属对对肝细胞的细胞毒作用 螺杆菌对肝胆系统的细胞动力学作用 从肝组织培养出分离出螺杆菌并建立动物模型 前瞻性研究螺杆菌与肝癌关系中的其他共同的潜在致病因子,鸽篓焊林亲而貉娘忠骋著坐返烙脊坎靳肚螺满蓝碴寄赏巢后稻苹形婴絮豪幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,谢谢,仰康富宽岁杰岔每江独庸企苏婉寄隘凸瘫萄胸道肆锤路颂门久蹲叫胚朴镁幽门螺杆菌与肝癌的关系幽门螺杆菌与肝癌的关系,