1、第五章第五章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents1.非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso炎症为机体对感染的一种防御机制炎症为机体对感染的一种防御机制,主要表主要表现为红肿、疼痛等现为红肿、疼痛等.o非甾体抗炎药非甾体抗炎药相对甾体抗炎药相对甾体抗炎药(如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松)而言而言.o解热镇痛药解热镇痛药(阿司匹林阿司匹林 )也具有抗炎抗风也具有抗炎抗风湿作用湿作用(苯胺类除外苯胺类除外),),但副作用较大但副作用较大.非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的
2、作用机制o抑制抑制PG的合成酶的合成酶,从而抑制从而抑制PG 的生物合成的生物合成.o临床用途临床用途o主要用于治疗胶原组织疾病主要用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等脊椎炎等选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂1.COX-21.COX-21.COX-21.COX-2选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础选择性抑制剂的分子基础 COX-1COX-1COX-1COX-1和和和和COX-2COX-2COX-2COX-2的活性位点区域存在结构差别。的活性位点区域
3、存在结构差别。的活性位点区域存在结构差别。的活性位点区域存在结构差别。HawkeyHawkeyHawkeyHawkey对对对对COXCOXCOXCOX空间结构空间结构空间结构空间结构有一个简明的概括：有一个简明的概括：有一个简明的概括：有一个简明的概括：COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与COX-2COX-2COX-2COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，狭长疏水通道组成，COX-1COX-1COX-1COX-1与与与与C
4、OX-2COX-2COX-2COX-2都在通道一侧的都在通道一侧的都在通道一侧的都在通道一侧的120120120120位有一个极性较大、位有一个极性较大、位有一个极性较大、位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（ArgArgArgArg）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的）残基；在通道另一侧的523523523523位，位，位，位，COX-1COX-1COX-1COX-1有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（有一个异亮氨酸残基（I
5、leIleIleIle），），），），COX-2COX-2COX-2COX-2则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（则为缬氨酸残基（ValValValVal）。由于）。由于）。由于）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对药物建立共价键
6、结合，这种结合能力是许多药物对COX-2COX-2COX-2COX-2选择性的基础。选择性的基础。选择性的基础。选择性的基础。COX-2COX-2COX-2COX-2的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比的通道开口不仅要比COX-1COX-1COX-1COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的稍宽一些，而且在侧袋底部的513513513513位是位是位是位是ArgArgArgArg；而；而；而；而COX-1COX-1COX-1COX-1的的的的513513513513位是位是位是位是HisHisHisHis，所以，所以，所以，所以C
7、OX-2COX-2COX-2COX-2通道的末段比通道的末段比通道的末段比通道的末段比COX-1COX-1COX-1COX-1更具有柔性。更具有柔性。更具有柔性。更具有柔性。COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性
8、侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2COX-2COX-2COX-2通道，与通道，与通道，与通道，与Arg120Arg120Arg120Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523Val 523Val 523Val 523旁旁旁旁的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对的侧袋内形成共价键结合，对COX-2COX-2COX-2COX-2产生抑制作用。产生抑制作用
9、产生抑制作用。产生抑制作用。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂COX-1 COX-2 2 2 2 2二芳基杂环类二芳基杂环类二芳基杂环类二芳基杂环类COX-2COX-2COX-2COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂选择性抑制剂选择性抑制剂 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂在在在在90909090年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制年代初发现了具有选择性抑制COX-2COX-2COX-2COX-2的两个先导化合物的两个先导化合物的两个先导化合物的两个先导化合物Ns-398Ns-398Ns-398Ns-398和和和和Dup697Dup697Dup697D
10、up697。经。经。经。经结构优化得到结构优化得到结构优化得到结构优化得到塞来昔布（塞来昔布（塞来昔布（塞来昔布（celecoxibcelecoxibcelecoxibcelecoxib）和）和）和）和罗非昔布（罗非昔布（罗非昔布（罗非昔布（rofecoxibrofecoxibrofecoxibrofecoxib）。）。）。）。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂塞利西布塞利西布塞利西布塞利西布CelebrexCelebrex塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的塞利西布为一典型的COX-2COX-2抑制抑制抑制抑制剂，为根据其剂，为根据其剂，为根据其剂，为根据其COXCOX酶的
11、特征运用酶的特征运用酶的特征运用酶的特征运用现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新现代药物设计的方法所设计的新药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点药。非甾体抗炎药物作用的靶点为为为为COXCOX抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗抑制剂，传统的非甾体抗炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠炎药是通过抑制存在包括在胃肠道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的道和肾脏等部位的COXCOX异构酶减异构酶减异构酶减异构酶减少生
12、理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产少生理上的前列腺素的形成来产生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避生其生物活性。因此，它不可避免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性免产生对胃肠道和肾脏的毒性。选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞利西布代谢塞利西布代谢塞利西布代谢塞利西布代谢选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞利西布合成塞利西布合成塞利西布合成塞利西布合成Celebrex的构效关系的构效关系Celebrex的的合合成成COX-1和COX-2的结构COX-1和C
13、OX-2的结构2.2.解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesicso解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常o对正常人的体温没有影响对正常人的体温没有影响解热镇痛药的作用机制解热镇痛药的作用机制解热镇痛药可能的作用机制是抑制解热镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合在下丘脑的生物合成成.(抑制了抑制了PG环氧酶环氧酶)但发现但发现,中枢的中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因一原因.发热作用有可能有外周作用参与发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的
14、在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活阻止细胞受外源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原性白细胞致热原.吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药作用机制作用机制:作用于阿片受体作用于阿片受体 抑制抑制PG的生物合成的生物合成适应症适应症:中枢镇痛、中枢镇痛、外周钝痛外周钝痛 内脏绞痛内脏绞痛 副作用副作用:麻醉、成瘾、麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制耐药、呼吸抑制o外周钝痛
15、外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛解热镇痛药的结构类型解热镇痛药的结构类型o水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林o苯胺类苯胺类:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚o吡唑酮类吡唑酮类:安乃近安乃近一一.水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林o2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 理化性质理化性质1.性状性状:o白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带无臭或微带醋酸臭味醋酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇中易溶在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解在氯仿或乙醚中溶解,在水中或无水乙醚中微溶在水中或无水乙醚中微溶.2.弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氢氧化钠或碳酸钠溶
16、液中溶解在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,但但同时分解同时分解.o阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解.3.水解产物水杨酸易被氧化水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性酚羟基的还原性):o在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.o水溶液变化更快水溶液变化更快.o碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应.o分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.黄色黄色或或蓝至黑色蓝至黑色4.鉴别反应鉴别反应:oAspirin的水溶液加热的水溶液加热,放冷后放冷后,与三氯化铁溶
17、液与三氯化铁溶液反应反应紫堇色紫堇色oAspirin的碳酸钠溶液加热的碳酸钠溶液加热,放冷后放冷后,与稀硫酸反与稀硫酸反应应白色沉淀和醋酸臭气白色沉淀和醋酸臭气.合成体内代谢体内代谢临床用途临床用途oAspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.o广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.oAspirin还能抑制血小板中血栓素还能抑制血小板中血栓素A2的合成的合成,具有强效的抑制血小板凝集作用具有强效的抑制血小板凝集作用.o用于心血管系统疾病的预防和治疗
18、用于心血管系统疾病的预防和治疗.预防血栓预防血栓的形成的形成.o预防结肠癌预防结肠癌.不良反应不良反应o对胃粘膜的刺激对胃粘膜的刺激,可引起胃和十二指肠出血等可引起胃和十二指肠出血等症症.o由于游离羧基的存在由于游离羧基的存在二二.苯胺类苯胺类:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚:N-(4-羟基苯基)乙酰胺理化性质理化性质1.性状性状:oParacetamol为白色结晶或结晶为白色结晶或结晶性粉末性粉末,无臭无臭,味微苦味微苦.o在热水或乙醇中易溶在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解在丙酮中溶解,在水中略溶在水中略溶.2.稳定性稳定性:oParacetamol在空气中稳定在空气中稳定.o水溶液的稳定性与水溶
19、液的稳定性与pH值有关值有关.pH=6时最稳定时最稳定.在酸碱性条件下在酸碱性条件下,稳定性差稳定性差,易易水解水解3.鉴别反应鉴别反应:oParacetamol的水溶液与三氯化的水溶液与三氯化铁溶液反应铁溶液反应蓝紫色蓝紫色oParacetamol的稀盐酸溶液与亚的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后硝酸钠反应后,与碱性的与碱性的-萘酚反应萘酚反应红色红色对氨基酚的重氮偶合反应对氨基酚的重氮偶合反应体内代谢临床用途临床用途oParacetamol具有良好的解热镇痛作用具有良好的解热镇痛作用.o临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等经等.oParacetamol
20、解热镇痛作用与阿司匹林相解热镇痛作用与阿司匹林相当当,但无抗炎作用但无抗炎作用:oParacetamol只能抑制中枢神经系统的只能抑制中枢神经系统的PG合成合成,对外周的对外周的PG合成无影响合成无影响.贝诺酯贝诺酯(Benorilate):o制成酯制成酯(阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)o又称扑炎痛又称扑炎痛.o适宜儿童解热适宜儿童解热.氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o阿司匹林羧基对位引入对氟苯基阿司匹林羧基对位引入对氟苯基二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o水杨酸的羧基对位引入水杨酸的羧基对位引入2,4-二氟苯基二氟苯基三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑
21、酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林 氨基比林氨基比林氨基比林氨基比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（安替比林（安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。）。）。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用
22、于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮吡唑酮吡唑酮吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中引入二分子中引入二分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，
23、得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。）。）。三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类三、吡唑酮类 AminopyrineAminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我
24、国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（MetamizoleMetamizole Sodium Sodium，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦
25、尔精（），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故胞缺乏症。故MetamizoleMetamizole Sodium Sodium不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物
26、的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-3-吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热
27、镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。非甾体抗炎药的结构类型非甾体抗炎药的结构类型1.1.吡唑酮类吡唑酮类:羟布宗羟布宗2.2.吲哚乙酸类吲哚乙酸类:吲哚美辛吲哚美辛3.3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸甲芬钠酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类:吡罗昔康吡罗昔康5.5.苯乙酸类苯乙酸类:双氯芬钠酸双氯芬钠酸6.6.芳基丙酸类芳基丙酸类:布洛芬布洛芬发现发现-保泰松保泰松o1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰吡唑烷二酮结构的保泰 松松o作用类似作用类似Aminoph
28、enazoneo解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强o临床上用于类风湿性关节、痛风临床上用于类风湿性关节、痛风o毒副作用较大毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响对肝脏及血象有不良的影响一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名：化学名：化学名：化学名：4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-（4-4-4-4-
29、羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）羟基苯基）-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3，5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 理
30、化性质理化性质o酸性 3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗
31、风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺
32、乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不连羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不连羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不连羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不连羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的芳核）上的芳核）上的2 2，3 3，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性位取代的
33、活性位取代的活性较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻
34、氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排原子若以其电子等排体体体体OO、S S或或或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（
35、烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟吡啶甲酸（烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个酸），这类药物的通用名的词干中用一个“尼尼尼尼”字。字。字。字。生物电子等排代换o传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性 分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布 脂水分配系数、pKa 化学反应活性和氢键形成能力等等药药物名称物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenam
36、ic AcidCHClCH3Cl二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类单氯单氯那芬那酸那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯氯尼辛尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸mefenamic acidmefenamic acidmefenamic acidmefenamic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类化学名化学名
37、化学名化学名:N N N N-（2 2 2 2，3-3-3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸苯甲酸苯甲酸 2-2-2-2-（2 2 2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acidamino benzoic acid二、二、二、二、N-N-N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢甲芬那酸
38、代谢甲芬那酸代谢三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺色氨酸色氨酸色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-5-5-羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在20202020世纪世纪世纪世纪50505050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到5-5-5-5-羟色胺羟色胺羟色胺羟色胺是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症
39、介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型，羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的
40、动物模型，筛选了合成得到的筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大的兴倍，这引起了人们极大的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制
41、前列腺素的合成。酶，抑制前列腺素的合成。对对对对indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，3 3 3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强
42、度，与其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其位引入甲基，其活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但活性无改变；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5 5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙
43、酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-5-5-5-氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2 2 2位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比位甲基取代比2 2 2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使N-N-N-N-芳酰基处于与具有
44、甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。N-N-N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。芳酰基取代。N-N-N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对
45、位取代基的活性取代顺序为ClClClCl，F F F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SOCH3SCH3SO，SHCF3SHCF3SHCF3SHCF3。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸舒林酸舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛齐多美辛齐多美辛SulindacSulindac zidometacinzidometacin 利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N N N换成换成换成换成CHCHCHCH得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍生物，得到茚类衍
46、生物，找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（找到了舒林酸（sulindacsulindacsulindacsulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z Z Z），这可），这可），这可），这可保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲
47、硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特
48、点。耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacinzidometacinzidometacin）为）为）为）为indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比indomethacinindomethacinindomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒
49、性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。1.1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现舒林酸的发现 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原
50、理，用电子等排原理，用电子等排原理，用电子等排原理，用 -CH=-CH=-CH=-CH=代替代替代替代替 N=,N=,N=,N=,将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得将吲哚环改为茚环，得到了舒林酸（到了舒林酸（到了舒林酸（到了舒林酸（SulindaeSulindaeSulindaeSulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的1/21/21/21/2，镇，镇，镇，镇痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内痛效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内痛效果略强于吲哚美辛。舒林
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