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1、1,主要内容,概述 共同特点 分类 受体 免疫学功能 与临床,2,研究历史,1957年，发现干扰素（IFN） 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念 1974年，定名细胞因子（cytokine） 细胞因子发展迅猛，现已发现几百种细胞因子 形成专门学说细胞因子学（cytokinology） 成立专门学会，如国际细胞因子学会 创办专门杂志，如Cytokine等 许多国家开办了细胞因子的研制公司,3,概 述 细胞因子(cytokine，CK)： 由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。在一定条
2、件下也参与炎症等多种疾病的发生。,4,第一节 细胞因子的共同特点 （一）基本特征： 1、小分子 (8 - 30 kD)； 2、可溶性； 3、高活性；pmol/L 4、结合受体起作用； 5、可诱导产生； 6、半衰期短； 7、效应范围小。,5,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,旁分泌 paracrine,（二）作用方式：,6,（三）功能特点： 多效性 重叠性 协同性 拮抗性 网络性,7,8,9,第二节 细胞因子的分类 根据结构和功能分类： 白细胞介素（interleukin，IL） 集落刺激因子（colony- stimulating factor，CSF） 干扰素（inte
3、rferon，IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF） 生长因子（growth factor，GF） 趋化因子（chemokine）,10,介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。 目前一发现的有IL-1 IL-38。,（一）白细胞介素 （interleukin，IL）,11,（二） 集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF)： 刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的祖细胞增殖分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。 包括： GM-CSF、 M-CSF、 G-CSF、 EPO、 SCF、 TPO、 Flt
4、3L、IL-3（multi-CSF)、IL-7等。,12,13,（三） 干扰素（interferon, IFN） 具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。 1、分型 - 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN-、IFN- II型：IFN- III型：IFN-1 （IL-29）、 IFN-2 （IL-28A）、IFN-3 （IL-28B） 2、抗病毒、抗细胞增殖 抗肿瘤、免疫调节。,14,（四）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 能使肿瘤发生出血坏死的细胞因子，包括TNF，TNF 。 1、TNF-: 激活的单核-巨噬细胞产生 2、TNF-，激活的T细胞产生
5、，又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。 生物学功能：免疫调节、杀伤靶细胞、诱导细胞凋亡,15,（五） 生长因子（growth factor，GF） 具有刺激相应细胞生长和分化的细胞因子。 包括： TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子-）； VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子） ； EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）； FGF（fibroblast growth factor，成
6、纤维细胞生长因子）； NGF（nerve growth factor， 神经生长因子）； PDGF（platelet-derived growth factor，血小板衍生的生长因子）,16,（六） 趋化性细胞因子（chemokine）,具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。,Lymphotactin MCP-1、 RANTES IL-8(CXCL8) Fractalkine,17,18,第三节 细胞因子的受体 CKR为跨膜糖蛋白： 膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）,19,（一）分类 根据CKR结构分为：,
7、共同链 (IL-2,4,7,9,15,21),CXCR,CCR,XCR,CX3CR,20,COOH,IL-8R（CXC-R）,COOH,PM,21,CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体(Co-receptors),22,CCR5缺失突变与M病毒感染,23,（二）CKR共有链,I型CKR家族多属于多亚单位受体 结合亚单位 信号转导亚单位(共用),24,目前发现有三种共同亚单位： 链（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL- 9、IL-15的受体共有； 链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有； gp130：IL-6、IL-11的受体共有。,25,X-性连锁重症联合免疫缺陷病,病因：位
8、于X-染色体上的链基因缺陷 机制：由上述CKR介导的信号传递发生严重障碍 表现：细胞免疫和体液免疫出现严重缺陷。,26,27,gp130,gp130,IL-6R,IL-11R,28,（三）可溶性CKR和CKR拮抗剂 游离形式的受体：血清、尿液等。 sIL-1、sIL-2、sIL-4、 sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、 sIFN-、sTNF受体等。 sST2 可能作用 ： A. 与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。 B. 与细胞因子结合，转运，增加局部细胞因子的浓度。 . 检测某些可溶性CKR有助于某些疾病的诊断。,29,30,细胞因子受体
9、拮抗剂,一些细胞因子的受体存在天然拮抗剂，如IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra), IL-36Ra。 痘病毒产生的TNF和IL-1结合蛋白可抑制或消除TNF和IL-1的致炎症作用。,31,第四节 细胞因子的免疫学功能,（一）调控免疫细胞的发育、分化 （二）调节机体的免疫应答,32,（一）调控免疫细胞的发育、分化,1、调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化,33,（一）调控免疫细胞的发育、分化,2、调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化,34,（1）抗细菌作用,细菌 巨噬细胞 IL-1、TNF、 IL-6、 IL-8和IL-12,（二）调控机体的免疫应答,1、抗感染作用,35,CD54,CD
10、62E,血管内皮,IL-8,IL-1 IL-6 TNF-,IFN- TNF-,IFN-,T细胞,单核细胞,中性粒细胞,巨噬细胞,血液,组织,细胞因子在炎症反应中的作用,IL-1 TNF-,36,（2）抗病毒作用,病毒 机体细胞 IFN-，- ，- ； TNF-和LT-直接杀伤,37,IFN-的抗病毒作用,病毒,病毒复制,抑制病 毒复制,信号转导,IFN-a,IFN-诱导蛋白,诱导刺激,胞核,胞核,38,IFN-免疫生物学效应,39,2、抗肿瘤作用,TNF-和LT-可直接杀伤肿瘤细胞 IFN-, IL-2、-15、-1等间接作用,40,活化T细胞表达的Fas配体（FasL）可通过膜型或可溶型形式
11、结合靶细胞上的Fas，诱导其凋亡。,3、诱导细胞凋亡,41,（二）刺激造血、促进创伤的修复、促进血管生成,IL-7、SCF; TGF-、FGF、EGF; VEGF,42,第五节 细胞因子与临床 一、 细胞因子与疾病的发生 2. 促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10 、IL-6等细胞因子。 3. 介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等细胞因子。,43,第五节 细胞因子与临床 一、 细胞因子与疾病的发生 1. 细胞因子风暴(cytokine storm) 异常生理条件下，大量促炎因子，全身炎症综合征。 2. 参与感染引起的炎症反应 如：TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。
12、3. 肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10 、IL-6等细胞因子。,44,4. 介导免疫性疾病 (1) 免疫缺陷 如：IL-2受体链基因(X染色体)突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。 (2) 超敏反应 如：IL-4、 IFN-等细胞因子。 (3) 自身免疫性疾病 如：IFN-、IL-2等细胞因子。 (4) 移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等细胞因子。,45,二、细胞因子与疾病的诊断及治疗 （一）细胞因子检测方法 1. 生物学检测法： 根据某种生物学活性检测细胞因子的有无及水平，如依赖细胞株法。 优点：敏感性高，具有生物学活性； 难点：需要细
13、胞培养条件。,46,2. 免疫学检测法： 用抗细胞因子的单克隆抗体进行测定，如ELISA法。 优点：易标准化；可同时检测大量样品； 缺点：不能确定其生物学活性。 3. 核酸分析技术： 主要检测细胞因子的mRNA表达水平，如 northern印迹，PCR法等。 优点：可在DNA转录水平进行细胞因子定量。 难点：需要一定的仪器设备。,47,（二） 诊断 - 缺少特异性 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等缺失 - T细胞活化及功能缺陷； TNF-（血清） - 类风湿关节炎、感染性休克等； IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液） - 类风湿关节炎； IL-1（血清） - 慢性血清病、免疫复合
14、物肾病等； sIL-2R（血清） - 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。,48,（三） 治疗 治疗方式：A. 细胞因子补充疗法 B. 细胞因子阻断疗法 （1）治疗炎症反应 IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等； IL-10：类风湿性关节炎。 （2）治疗恶性肿瘤 IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤； IL-1 8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,49,（3）治疗自身免疫性疾病 IFN- 多发性硬化症（MS） IFN-、IL-1的抑制剂 类风湿性关节炎(RA） 和TNF-的McAb 抗IL-6 McAb SLE。,50,可溶性TN
15、F受体治疗类风湿关节炎 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症,51,（4）治疗移植排斥 IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等：骨髓移植； 抗IL-2受体链McAb：移植排斥 。 （5）治疗造血系统疾病 CSF：造血功能异常； EPO： 肾性贫血； M-CSF：白细胞减少。,52,细胞因子的基因治疗,制剂类型： 裸DNA重组及包裹质粒； 导入细胞癌细胞、淋巴细胞、树突状细胞。 应用范围： 1. 抗肿瘤； 2. 抗病毒感染； 3. 治疗自身免疫病。,53,部分用于临床的细胞因子及其抑制剂 EPO：恶性肿瘤或化疗导致的贫血、慢性肾功衰竭 导致的贫血、失血后贫血。 G-CSF：化疗导致的粒细胞减少
16、症、自身骨髓移植、 白血病、再生障碍性贫血、AIDS。 GM-CSF：化疗导致的血细胞减少症、自身骨髓移植、再生障碍性贫血、AIDS、MDS。,54,IFN-：恶性肿瘤、白血病、肝炎、AIDS、Kaposi肉瘤。 IFN-：多发性硬化症。 IFN-：恶性肿瘤、类风湿关节炎、感染性疾病、慢性肉芽肿过敏性皮炎、生殖器疣。 IL-2：恶性肿瘤、免疫缺陷、疫苗佐剂。 IL-11：恶性肿瘤、化疗导致的血小板减少症。 sTNFR-I：类风湿关节炎。,55,CKs临床应用存在下列问题,体内效果远不如在体外理想 体内应用毒性反应相当严重 细胞因子的半衰期过短（以分钟计TNF = 15min ）,56,CKs疗法可从以下几个方面加以改进,细胞因子的局部应用 诱导机体持续产生内源性细胞因子 细胞因子导向疗法 改进细胞因子在体内的应用方案 联合应用优于单独使用 细胞因子基因疗法,