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1、B-受体阻滞剂的临床实践 自2000年前发现的洋地黄以来,B-受体阻 滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 重 要 地 位 严重不足 ？ ！ 使用B-受体阻滞剂治疗心衰现状 约34%的有适应症的患者用B-blockers大 多数低于推荐的剂量 超过75岁的患者接受B-blockers仅20% 有适应症的患者同时用(ACEI+B受体阻 滞剂)也仅有20% 药理作用 -受体阻滞剂的分类 主要分三大类 - 高度心脏选择性的1 - 受体阻滞剂 （metoprolol atenolol bisoprolol） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受
2、体阻滞作用的 - 受体阻滞剂 (carvedilol labetalol) 部分-阻滞剂的药理学特性 1 选择性脂溶性ISA活性-阻滞 醋丁洛尔+ 阿替洛尔+ 倍他洛尔+ 比索洛尔+ 布新洛尔+ 卡维地洛+ 美托洛尔+ 纳多洛尔 普萘洛尔+ 噻吗洛尔+ -阻滞剂降低死亡率的可能机制 减慢心率 降低交感神经张力 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 -阻滞剂在心血管疾病中的应用 冠心病、心肌缺血 慢性收缩性心力衰竭 高血压 心律失常-室上性、室性 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 夹层动脉瘤 洋地黄中毒
3、QT延长综合症 二尖瓣狭窄并快速房颤 高血压 早期已有SNS激活 原发性高血压交感活性增加 中枢交感活性输出增加 总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加 肌肉交感张力增加 神经元去甲肾上腺素重新摄取降低 左心室肥厚程度与心脏交感活性相关 血管紧张素-II 浓度不增加 研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于 肾素血管紧张素系统激活 Slaich MP Hypertension 2004;43:169 比索洛尔高血压治疗的一线药物 JNC 7/ESC/中国高血压指南: 首选六大类降压药物 利尿剂 ACEI -B -B CCB ARB 高血压治疗指南中阻滞剂 适应证 JNC （ 2003） ESH/
4、ESC（ 2003） WHO/ISH、中国高 血压指南（1999） 强制性适应证： 心力衰竭 陈旧性心梗 高冠脉疾病危险 糖尿病 适应证： 心绞痛 陈旧性心梗 心力衰竭 妊娠 快速性心律失常 适应证： 心绞痛 心肌梗死后 心动过速 可能适应证： 心力衰竭 妊娠 糖尿病 冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防） 慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达60-80% 术前高血压 -阻滞剂降压的最佳人群 ESC Expert Consensus Document on
5、 -blockers 2004 慢性、稳定性 冠心病 ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗 （2002年版，推荐水平“Class I”） 阿司匹林（无禁忌证者） -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者 降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 0.24s、中度心力衰竭 的患者。 上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。 阻滞剂开拓了心力衰竭 生物学治疗的新纪元 b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转 而成为常规治疗的一部分，就是因
6、为走出了 “短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期 治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰 治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质。 新 理 念 阻滞剂治疗CHF可能机制 防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心 防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药 的反应 n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41%(P=0.002)
7、CIBIS II 44%(P=0.001) 阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析 ( (Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001)Brophy JM et al. Ann Intern Med 2001) 慢性心衰的治疗目标 慢性 心衰 治疗原发病 缓解症状 减缓进展 预防猝死 逆转心室重构 受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 AT1 受体拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂 洋地黄 利尿剂 抗凝剂 血管舒张剂 抗心律失常药 正性肌力药物 钙离子拮抗剂 他汀类药物 阿司匹林 TNF-拮抗剂, 内皮素拮抗剂 AVP 拮抗剂 缓解症状 延缓进展 预防心源性猝死
8、? ? ? 受体阻滞剂的独特之处 -受体阻滞剂慢性心衰 的一 线治疗 改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分级和生活质量 预防猝死 Endorsed by ESC, AHA, ACC II B-受体阻滞剂: 所有伴交感神经兴奋 且能诱发和促成心衰 A 危险因素 心肌缺血 高血压 心律失常 B 心脏功能不全 C 心衰 D 难治性心衰 降压治疗 改善心肌缺血 抗心律失常 无症状性心衰 症状性心衰 猝死 慢性心衰治疗中经证实的三种-受体阻滞剂 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 并非所有-受体阻滞剂 ! 阻滞剂治疗CHF的要点 慢性收缩性心力衰竭NYHA心功能-III级，LVEF80-85bpm是
9、正常和异常心率的分割水平 心率80bpm被证实易于使冠状动脉斑快破裂,-阻 滞剂有保护作用。 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素 的一个“marker”，而且可导致额外的心血管系统的 损害。 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参 数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。 Paolo Palatini. European Heart Journal(2005)26, 943-945 猝死(ESC 2004 -阻滞剂专家共识 ) 疾病 指征 类别 证据水平 AMI 一级预防 I A AMI后 一级预防 I A 心衰 一级、二级预防 I A 扩张性心肌病 一级、二级预防 I A 长QT
10、综合征 一级预防 I B -阻滞剂的作用机制 降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常 ) 提高心室颤动阈 降低猝死 心 律 失 常 室上性心律失常 I 窦速、房速、房扑（控制室率） 房颤 预防（AMI 后、手术后、复律后等） I A 慢性控制室率 I B 急性控制室率 I A 转复窦律 IIa B 室律失常 交感激活、应激、AMI、围术期、心衰等诱发 I A 各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效
11、I A 心律失常 （ESC 2004 -阻滞剂专家共识） -受体阻滞剂临床使用的误区 ？ 不同疾病治疗策略是否相同（AMI、CHF）？ 种族差异，还是个体差异？ 使用剂量是否充分？ 如何看待用药后的血压、心率变化？ 是否与药物剂量呈线性相关？ 如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？ 心梗后用-阻滞剂的安全问题 问题 观点 急性期 主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好 长期用 须考虑各种副作用，实行个体化治疗 考虑改善生存率的可能得益 选用在临床试验中证实有效的1-阻滞剂 禁忌证 由于得益风险比合理，相对禁忌证趋向于放宽 老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多 哮喘病史、一般COPD属于相对禁
12、忌证 仍然存在绝对禁忌证 ！ AMI后-阻滞剂相对禁忌证的 新认识 MI后-阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证 中多数患者属于能够从-阻滞剂治疗中得益最多的 人群（例如老年、糖尿病、心力衰竭患者） 多数患者接受-阻滞剂治疗后得益危险 患者报告的-阻滞剂副作用发生率医师预期 许多副作用是暂时性的，在继续治疗过程中消失 患者不应该失去接受-阻滞剂治疗的机会！ -阻滞剂治疗的绝对禁忌证 哮喘（现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张剂） 心原性休克 慢性阻塞性肺病（中或重度，伴有可逆性阻塞） 失代偿性心力衰竭（已接受最佳内科治疗） 心脏传导阻滞（度或度，未安装起搏器） 严重的外周动脉疾病 病态窦房
13、结综合征 有症状的心动过缓 有症状的低血压 Howard PA, et al. Am Fam Physician 2000, 62:1853-60 -阻滞剂临床应用个体化和密切观察 高血压AMICHF 病理生理 交感兴奋性 应激 依赖高浓度儿茶酚胺 开始应 用时间 初始选用或 联合用药 越早越好 无水钠潴留证据 （干体重） 药物选择 及初始剂 量 合适剂量 美托洛尔25mg bid 比索洛尔5mg qd 卡维地洛10mg qd 大剂量 美托洛尔5mg 3q2- 3min iv 50mg q6h p.o. 极小剂量开始 美托洛尔6.25mg bid 比索洛尔1.25mg qd 卡维地洛3.125
14、mg qd 剂量滴定 (靶剂量) 一般2周作调整, 增 加剂 量1倍或联 合用药 200mg/d 5-10mg/d(比索洛尔） 24周或更长剂量加倍 美托洛尔150mg/d 比索洛尔10mg/d 卡维地洛50mg/d 靶心率 60-70bpm 55bpm 60-70bpm 选择选择 - -受体阻滞剂的最佳人群受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的选用临床试验证实有效的 - -受体阻滞受体阻滞 剂剂 必需达到有效的必需达到有效的 - -阻滞的剂量阻滞的剂量 - -受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症 - -受体阻滞剂的临床实践受体阻滞剂的临床实践 比索洛尔 Concor 高选择性 1受体阻
15、滞剂 比索洛尔: 高选择性1受体阻滞 剂 无选择 性 1 1 选择性 2 2 选择 性 1:35 1:75 1.8:1 普萘洛尔 阿替洛尔 康忻 1:20 美托洛尔 传统-阻滞剂: 非选择性或低选择性 影响脂代谢： TG和 HDL 影响糖代谢：胰岛素抵抗，掩盖 低血糖征象 (禁用于II型糖尿病) 气道阻力，诱发哮喘 外周循环阻力，引起冷足病 降压效果不够理想 高选择性-受体阻滞剂的优势 不影响糖代谢（可用于II型糖尿病合并高血压和冠心病） 不影响脂代谢（不增加心血管疾病的风险） 不增加气道阻力（合并慢支、肺气肿的患者安全性更高) 对外周循环影响最小 更少的副作用 更确切的疗效 高选择性1-阻滞
16、剂克服传 统-阻滞剂的缺点 全面心脏保护 更小的副作用 对呼吸系统，外周循环系统，糖代谢和脂代谢的不良影响 患者顺从性 CHF的猝死率和总死亡率 AMI的猝死率，再梗死率和总死亡率 II型糖尿病患者心血管发病率和致死率至少和ACEI同样有效 非心脏的血管手术患者围手术期死亡率和非致命性心肌梗死 优越的理化特性 稳定的药代动力学 中等肝脏 代谢 首过效应小 血浆清除 半衰期长 血浆蛋白结 合率低 平衡清除 生物利用度高 不产生药物 相互作用 一日一次 无药物相互作 用及病理变化 肝肾功能不全 无需调整剂量 可靠的疗效 个体内及个体间差异小 = 药代动力学 稳定 比索洛尔：最佳的药代动力学特性 几乎完全 吸收 血浆清除 半衰期长 BisoDIASEndgltig57 高血压 冠心病 慢性充血性心衰* II型糖尿病高血压* 围手术期心血管保护 比索洛尔：全面心脏保护 新进展的治疗领域 比索洛尔全面心脏保护 充分体现b受 体阻滞剂的优势 TIBBS 在三个主要心血管治疗领域 CIBIS II UKPDS 冠心病 高血压心衰 康康 忻忻 5mg*10片装 2.5mg*10片装