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1、CONTENTS,目录,从精神药理学看抗精神病药物的作用机制,01,帕利哌酮缓释片的药理活性及循证,02,1,非典型抗精神病药的药理学特征,1.沈渔邨主编.精神病学(第四版).人民卫生出版社.2005;666-668 2.Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;296,EPS: 锥体外系症状,非典型抗精神病药的“非典型性”被认为是同时具有D2受体拮抗作用和5-HT2A受体拮抗作用,优先作用于中脑边缘DA系统， EPS少,受体作用广谱， 体外皮层5-HT2 受体亲和力D2受体亲和力,体内5-HT2受体占据80%，D2受体占据80%
2、,2,5-HT2A/D2拮抗剂的临床作用,01,03,02,04,降低EPS发生,减轻阴性症状,改善阳性症状,降低高泌乳素血症,EPS: 锥体外系症状,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;303-312,3,4,抗精神病药物受体结合特征与临床作用的关系,治疗作用的药理机制,不良反应的药理机制,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;284,治疗作用的药理机制,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,200
3、8;284,5,阻断中脑边缘系统通路D2受体，改善阳性症状,D2受体拮抗剂,减少阳性症状,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;285,中脑边缘通路未治疗的 精神分裂症,中脑边缘通路-D2受体拮抗剂,6,拮抗5-HT2A受体， 减少中脑边缘多巴胺释放，改善阳性症状,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;312,7,拮抗5-HT2A受体， 增强皮质多巴胺的释放，改善阴性、情感、认知症状,5-HT2A受体拮抗剂增强皮质多巴胺的释放,Stahls essential
4、 psychopharmacology 3rd edition,2008;309,原发性多巴胺功能低下,继发性多巴胺功能低下,情感症状 认知症状 阴性症状,8,阻断5-HT7受体有助于改善情感和睡眠,5-HT7 受体分布于皮质、海马、下丘脑、丘脑和脑干中缝核，调节情绪、昼夜节律、睡眠、学习和记忆1,1. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2010 Nov;71(11):1414-5. 2. Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,5-HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,
5、2,心律,睡眠,情绪,调节 各神经元环路,9,阻断2受体，促进5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果,10,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008中文版;482-483,2拮抗剂使NE、5-HT神经元脱抑制， 阻断两者负反馈调节，增强NE、5-HT信号传递,NE神经元,5-HT神经元,2受体拮抗剂包含米氮平、米安色林、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、氯氮平、阿塞那平。,抗精神病药受体结合特征与不良反应,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;294,X受体：未知受体,11,
6、抗精神病药与代谢风险,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;332,5-HT2C、M3、H1和受体X都与代谢风险有关 H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲 5-HT2C和(或)H1受体的拮抗作用可能会导致体重增加，至少部分原因是由于下丘脑调节的食欲中枢受到刺激而增加,介导代谢风险的受体,H1合并5-HT2C的拮抗作用可能会增加食欲,受体X：未知受体,增加食欲,甲缝核,下丘脑,12,抗精神病药引起的代谢风险，影响患者的生存结局,抗精神病药活性,食欲增加,体重上升,第一步：抗精神病药引起食欲增加，导致肥胖，是代谢风险因素进
7、展为早期死亡这一连串负性反应的第一步,0,-10至-20,+20(年),Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;337-338,抗精神病药活性,第二步：抗精神病药导致甘油三酯升高和胰岛素抵抗，可能是增加代谢风险的一连串负性反应的第二步，这些反应不依赖于体重增加,糖尿病,具有M3拮抗作用的非典型抗精神病药物，通过与胰腺细胞上的M3受体结合，可能导致酮症酸中毒(DKA)和高渗性昏迷(HHS),具有M3拮抗作用的药物,13,抗精神病药可引起镇静,目前推测D2受体，毒蕈碱M1，组胺H1和1肾上腺能受体的拮抗作用都能介导产生镇静作用,神经
8、递质乙酰胆碱Ach，组胺HA和去甲肾上腺素NE都参与把神经递质中心和丘脑(T)、下丘脑(Hy)、基底前脑(BF)和皮质联系起来构成的觉醒通路 因此，这些受体上的药理作用会影响觉醒，特别是M1，H1和1肾上腺能受体的拮抗作用都与镇静作用有关,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;343,14,镇静与嗜睡将会影响患者的整体功能结局,阻断M1，H1和1肾上腺能受体产生的镇静作用可能会使认知功能、注意、记忆或协调性受损，最终会影响患者的整体功能 嗜睡与镇静的最大不同在于表现为思睡、困倦以及在白天也需要睡觉的症状更明显，这些症状可能是受
9、H1和1肾上腺能受体调节作用产生，影响患者的整体功能,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;345,15,镇静与抗精神病治疗应结合长短期治疗的要求,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;344,16,?,患者最佳的功能预后相关的药理学因素,在患者阳性症状改善的同时，阴性症状、情感和认知症状也能恢复是精神分裂症能够取得最好的长期预后,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;345,17,从药理学角
10、度看， 要取得这样的疗效需要阻断大约70%伏隔核的D2受体，再加上其他关键脑区D2、5-HT2A和5-HT1A受体的拮抗作用/部分激动作用，还有对M1，H1和1肾上腺能受体没有作用,从受体结合特征看， 帕利哌酮具有较为典型、且较为干净的受体作用,1.Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008;355-357 2.http:/stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing&name=Paliperidone&title=D
11、osing#section-24 3.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,帕利哌酮,奥氮平,齐拉西酮,利培酮,阿立哌唑,喹硫平,18,CONTENTS,目录,抗精神病药物的作用机制,01,帕利哌酮缓释片的药理活性及循证,02,19,阻断D2受体，减少精神病的阳性症状并稳定情感症状 阻断5-HT2A受体，增加大脑某些区域多巴胺释放，从而减少运动不良反应且可能改善认知和情感症状 5-HT7拮抗特性可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和 睡眠结构 阻断2受体，增加5-HT和NE释放，发挥抗抑郁效果,帕利哌酮的药理活性,1.h
12、ttp:/stahlonline.cambridge.org/prescribers_drug.jsf?page=9781107675025c89.html.dosing482 3.Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,Stahl处方指南,20,平均D2受体占有率%,颞叶皮层 纹状体,帕利哌酮ER剂量(mg/d),13例精神分裂症患者接受帕利哌酮缓释片3、9或者15mg/d治疗2-6周，对其纹状体和颞叶进行PET扫描，记录D2受体的占有率,D2受体占有率呈剂量依赖性 3mg 平均D2受体占有率不足60%，未达到有效
13、治疗所需受体占有率 9mg 相对于多数患者可能是目标剂量 对不同患者剂量需要考虑个体差异,53%,58%,帕利哌酮9mg/日可达到有效受体占有率,76%,77%,78%,80%,21,R. Arakawa. Psychopharmacology. 2008; 197:229235,汇总分析安慰剂对照研究中非典型抗精神病药物治疗急性期精神分裂症及相关疾病的起效时间,该汇总分析显示：帕利哌酮ER在SGA之中具有较快的起效速度,症状改善的起效时间b,患者人群,疗效评价标准,治疗药物,二代抗精神病药中，帕利哌酮缓释片起效速度较快,Gardner K N, Bostwick J R. Am J Heal
14、th-Syst Pharm. 2012;69:1872-9.,22,Meta分析显示， 帕利哌酮缓释片有效率显著优于其它整体SGAs,23,Cai S, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Jul 23;11:1817-34.,24,帕利哌酮具有较强的2受体阻断作用,显著的2受体拮抗作用可能对于心境症状的改善有很大作用。 利培酮也有2拮抗作用，但和帕利哌酮相比，其1拮抗作用更强，不仅减弱抗抑郁的疗效还能引起直立性低血压，特别是在剂量滴定过程中。,Stahls essential psychopharmacology 3rd edition,2008中文版
15、; 356-357 1.Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2007 Oct;12(10):904-22.,帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用,帕利哌酮5-HT7受体抑制常数2.7，即帕利哌酮具有较强的5-HT7受体阻断作用1 5-HT7 受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构2,3,1.Gray JA, Roth BL. Mol Psychiatry. 2007 Oct;12(10):904-22. 2. Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2010 Nov;71(11):1414-5. 3. Ouissame Mnie-
16、Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613,25,帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者疗效显著,“以情感症状为主”的定义：抑郁 (PANSS G65分)和/或夸大(PANSS P5 4，且P4/P7/G8/G14中至少一项4) G6：抑郁； P5：夸大； P4：兴奋； P7：敌对性； G8：不合作； G14：冲动控制障碍,Canuso CM et al. J Affect Disord. 2010 Jan;120(1-3):193-9.,PANSS评分较基线的改变,(n=140),P0.001,3项为期6周、双盲、多中心、随机、安慰剂对照研究事后数据
17、分析，研究帕利哌酮缓释片对情感症状为主的患者的疗效及安全性 56.4%的患者PANSS总分改善30%,26,(n=53),帕利哌酮缓释片对阴性症状为主的患者有显著疗效,对3项III期临床研究进行事后分析(post-hoc analysis)，研究帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的患者的症状及社会功能的改善作用 治疗终点时服用帕利哌酮缓释片患者PANSS量表阴性症状因子减分平均达到5.3分,“以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分24&基线PANSS阳性症状因子分27,时间(天),PANSS阴性症状因子评分,安慰剂 帕利哌酮缓释片,*P0.001；*P0.05,27,Canuso C
18、M et al. J Affect Disord. 2010 Jan;120(1-3):193-9.,奥氮平治疗不满意患者换用帕利哌酮后 睡眠质量增加的同时减少日渐困倦,25.39*,主观睡眠质量有改善的趋势，日间困倦程度从第1周起显著减轻,Si tianmei, present at 2015 Sep 18, CSP, Ji Nan,主观睡眠质量VAS,日间困倦程度VAS评分,帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用,帕利哌酮对D3受体的抑制常数为3.5nM，即帕利哌酮对D3受体具有较强的阻断作用 D3受体阻断可能改善患者认知功能2,1. Gray JA, Roth BL. Mol Psychi
19、atry. 2007 Oct;12(10):904-22. 2. Millan MJ, J Neurochem 2007 Feb;100(4):1047-61.,29,帕利哌酮vs利培酮：对神经认知功能的改善,Kim SW, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012 Sep;27(5):267-74.,帕利哌酮在“语言学习”的选项上优于利培酮,30,帕利哌酮受体作用相对较“干净”，对M1和H1影响小,帕利哌酮受体作用相对较“干净”，对胆碱能、组胺等受体作用小，具有较低的嗜睡、过度镇静、视物模糊、代谢、体重增加等风险,Dolder C, et al. Am J
20、Health Syst Pharm. 2008 Mar 1;65(5):403-13.,M1 =毒蕈碱-1受体，H1 = 组胺-1受体,31,15种抗精神病药荟萃分析：帕利哌酮的镇静作用显著较少,荟萃分析显示， 帕利哌酮治疗精神分裂症的镇静作用与安慰剂相当(OR 1.40，95%CI 0.85-2.19)。 与奥氮平和喹硫平相比，帕利哌酮的镇静作用显著较少(OR 2.50，95%CI 1.51-3.93；OR 2.83， 95%CI 1.57-4.76)。,贝叶斯分析框架下15种抗精神病药与安慰剂比较急性期治疗精神分裂症的随机对照研究的多种治疗荟萃分析。 212项研究(13项评估者单盲，199
21、项双盲)，涵盖43,049名精神分裂症患者(平均病程 12.4年，平均年龄38.4岁)。,Leucht S, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.,32,代谢综合征：根据NCEP ATP III的定义,帕利哌酮ER组引起新发代谢综合征(MS)的比例显著小于奥氮平组(P0.05),帕利哌酮ER引起较低的胰岛素抵抗及新发代谢综
22、合征,Schreiner A et al. Presented at WWP, Barcelona, November 15-18, 2009,33,HOMA-IR,HOMA-IR：稳态模型评估胰岛素抵抗指数,奥氮平组HOMA-IR在每个访视点都与基线有显著性差异（p0.001）； 帕利哌酮ER与基线无显著性差异,*P0.001,*p0.05,帕利哌酮缓释片,奥氮平,13.2,23.3,代谢综合征发生率%,5,0,10,15,20,25,新发代谢综合征发生率,换用帕利哌酮ER有效改善社会功能,PSP评分,N=90 p0.001,PSP(51-60)-功能受损偏重：其困难严重干扰某方面功能 PS
23、P(71-80)-功能受损轻：只有非常熟悉的人才能觉察到某方面的困难,ShiChuan, YuXin, et, al,poster , 4th SIRI , Italy, Florence, 5 - 9 April 2014,一项中国进行的为期24周、单臂、开放、前瞻性多中心研究，纳入90例精神分裂症患者,评估既往使用其它抗精神病药物治疗精神分裂症疗效欠佳的非急性期患者换用帕利哌酮缓释片(3-12mg/天)治疗24周的社会功能 结果显示，与基线相比，研究终点的PSP评分增加了19.0816.05(p0.001)，65.3%的患者PSP评分大于70 3-12mg帕利哌酮治疗，可以显著提高 社会功能，神经认知功能，以及精神病性症状，耐受性良好,34,总 结,抗精神病药物的受体结合特征，与疗效和安全性息息相关 帕利哌酮具有较强、较典型的5-HT2A和D2受体平衡拮抗特性，且具有5-HT7、2等受体阻断作用，同时对胆碱能、组胺等受体作用小 帕利哌酮ER起效迅速，强效控制精神分裂症症状 帕利哌酮ER有效改善精神分裂症患者情感症状、阴性症状、认知功能、睡眠质量等 帕利哌酮ER对镇静、代谢等副作用影响小 帕利哌酮有效改善社会功能，既往疗效欠佳患者换用帕利哌酮，社会功能依旧改善,35,