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1、2008ESC大会公布DECREASE 研究结果,研究者Poldermans, Don (Netherlands),Professor of Medicine & Head of Perioperative Cardiac Care, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands,鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心 内科学教授，围手术期心脏监护中心主任,欧洲心脏病学会院士，荷兰麻醉学会名誉会员，多个指南制定委员会成员。 欧洲超声心电图协会杂志（欧洲心脏病学会分会的会刊） 副主编，美国心脏病学杂志、心脏、冠状动脉疾病杂志，美国心脏病学会杂志编委会
2、成员。,Current research activities（目前的研究项目） Application of guidelines in patients with arterial peripheral disease. 外周血管病指南制定 Beta-blockade and statin treatment of patients undergoing non-cardiac, non- vascular surgery. 非心脏、非血管手术病人受体阻滞剂和他汀的应用。 Neurovascular and cardiovascular clinical epidemiology 神经血管
3、和心血管临床流行病学,Publication（发表文章） He has published more than 300 manuscripts in several journals. 发表文章超过300篇。 NEJM新英格兰杂志 3 Lancet柳叶刀 3 Circulation循环 7 Heart 心脏 4 JACC美国心脏病学会杂志17 Am Heart J美国心脏杂志 53,Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo (DECREASE ).,DECREASE 研究,研究结果在2008年9月欧洲心脏病学会
4、上公布,前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究,40.000.000,133.000,950.000,19.000,每年非心脏手术人数,围手术期心源性死亡(0.3%),每年非心脏的血管手术,围手术期心源性死亡(2%),血管手术（非心脏）围手术期 心脏事件高发,围手术期心脏事件高发的可能原因,研究设计,入选患者随机分为,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,中位37天,手术,氟伐他汀80mg/日 阻滞剂,安慰剂 阻滞剂,至少1个月,主要终点为术后30天内发生心肌缺血,次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解,497名
5、患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,手术后连续72小时动态心电监测 第1、3、7和30天测量肌钙蛋白T 第7和30天记录心电图,主要终点：术后心肌缺血的判断方法,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,研究对象基线情况,安
6、慰剂,（n=247),氟伐他汀,(n=250),P值,年龄（岁）,65.7,65.8,0.9,男性%,72,77,0.2,缺血性心脏病%,40,37,0.5,心梗%,27,29,心绞痛%,24,21,心衰%,8,5,糖尿病,17,22,脑血管病或TIA%,27,30,0.5,肾衰,13,9,0.2,497名患者，48%的患者行腹主动脉手术，39%的患者行下肢动脉重建. 所有患者入选时均未应用他汀,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,0.6,
7、0.4,0.4,0.2,研究对象基线情况,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,实验室指标,研究结果：主要终点,25 20 15 10 5 0,0 5 10 15 20 25 30,术后30天内心肌缺血发生率,47%,安慰剂47/247(18.9%),氟伐他汀27/250(10.9%),p=0.016,手术后天数,术后30天内心肌缺血发生率%,Poldermans D. European Society of Cardiology Congr
8、ess 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,研究结果：次要终点,52%,心血管死亡与非致死性心梗联合发生率,15 12 9 6 3 0,0 5 10 15 20 25 30,p=0.039,安慰剂25/247(10.1%),氟伐他汀12/250(4.8%),手术后天数,心 源 性 死 亡 和 非 致 死 性 心 梗 发 生 率 %,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,研究结果：血脂变化,0,-
9、5,-10,-15,-20,-25,5,10,LDL-C,-3%,-21%,TC,-4%,-20%,HDL-C,2%,4%,TG,0%,1%,安慰剂（n=247),氟伐他汀(n=250),与安慰剂比P0.001,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,较 基 线 变 化 率 ,1.57mmol/l,1.85mmol/l,3.31mmol/l,5.35mmol/l,基线值,氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6,研究结果：炎症因子变化,Pol
10、dermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany,氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似,研究结果：不良事件发生率,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,结论,进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生。 氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术期肌病发生高危人群中的应用
11、。,Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany.,DECREASE ,思考,Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo ,思考,37+30天,?,1,血管手术围手术期停用他汀心脏事件发生率增加,294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中70人中断他汀， 中位中断时间3天（四分位数间距：2.7-8天）,0,10,20,30,40,50,60,70,持
12、续应用他汀,中断他汀治疗,事件发生率,心肌缺血,心肌梗死,心源性死亡,心源性死亡/ 非致死性心梗联合终点,16.7%,60.0%,5.7%,30.0%,1.8%,7.1%,5.7%,31.4%,与持续应用比P0.05,Olaf Schouten et al.Am J Cardiol 2007;100:316-20.,围手术期他汀停药原因：1:顾虑发生肌病和横纹肌溶解。2:部分病人术后出现麻痹性肠梗阻,停用他汀 引起炎症因子的“反弹”,时间 hs-CRP(mg/l) loghs-CRP(mg/l) IL-6 (pg/dl) 基线 1.5 (0.94,2.88) 0.280.16 8.4 0.6
13、6周 1.0 (0.71,2.53) 0.200.08 6.7 0.4 撤药 Day 1 1.0(0.81,2.68) 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 1.4(0.92,2.76) 0.270.12 7.7 0.6 Day 7 1.6(1.05,3.07) 0.300.14 8.7 0.8 ,Li JJ, et al. Clin Chim Acta 2006;366:269-73.,与6周比p0.01,停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹,随访时间（年）,Ridker et.al.N Engl J Med 2005;352:20-28,4162个病人，8个国家3
14、49个中心招募，患者入选前10天发生过急性冠脉综合症。观察应用他汀后，炎症和愈后的关系。排除LDL-C水平，CRP2mg/L随访结束时事件发生率为7.6%, CRP2mg/l随访结束时事件发生率为5.4%,P=0.006.,PROVE IT ：CRP水平是心血管事件的独立预测因子,再次心梗或心源性死亡的累计发生率,JUPITOR研究,17802人入组,所有入选人群男性50岁，女性60岁，均无心血管疾病史。 LDL-C130mg/l,CRP2.0mg/l且TG500mg/l。中位随访时间1.9年，最长5年。,随机1:1,瑞舒伐他汀20mg/日,安慰剂,主要终点：第一次心血管事件的发生,第一次心血
15、管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型 心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡,次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡,Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,JUPITOR研究,瑞舒伐他汀组CRP较基线降低37%（P0.001) 主要终点事件较安慰剂减少44%。(P0.00001),Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,危险比,支持安慰剂,0.60,1.0
16、0,0.40,0.80,1.20,支持瑞舒伐他汀,(95% CI, 0.30-0.70).,(95% CI, 0.67-0.97),危险比95%CI,0.20,0.00,OR=0.80,OR=0.52,OR=0.46,(95% CI, 0.34-0.79),OR=0.53(95%CI,0.40-0.69),心梗、卒中，任何 原因死亡联合终点,P值,0.00001,0.0002,0.002,0.02,Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207.,JUPITOR研究,对于那些表面健康、血脂水平正
17、常，但CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。,研究者Poldermans认为:,疗效源于他汀多效性预防斑块破裂、抗炎。 他汀组炎性标记物水平显著降低：CRP 降低程度为21%，对照组为3% (p0.001), IL-6 levels 降低程度为33%，而积极治疗的对照组为4% (p0.001)。根据此项研究结果可以对PAD的治疗指南进行修改 要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使用他汀类药物。且对于血胆固醇水平不高的需要外科手术治疗的PAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类药物治疗。,专家点评,会议主席 Dr. Christ
18、ian Hamm评述:该研究结论明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大影响。 会议共同主席Dr. Petr Widimsky称，该研究提示对那些计划接受外科手术、既往存在严重动脉硬化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其结论应该被指南所推荐。,DECREASE 研究在揭示了令人鼓舞的结论同时也带给我们许多问题, 是氟伐地汀的独特疗效还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。,问题与探索,思考2,术后患者长期服用他汀是否可以进一步减少心脏事件，长期服用的安全性如何？,独特的代谢途径确保 极少发生药物间相互作用
19、,与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素),辛伐他汀 阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来适可的途径,较危险的途
20、径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,同样是血管手术，经皮冠脉介入手术（PCI）的患者应用氟伐他汀会减少事件吗？,思考3,Lescol Intervention Prevention Study,来适可 干预预防研究,研究设计,Serruys et al. Int J Cardiovasc Intervent 2001;4:16571,主要终点: 在PCI术后无MACE-的生存时间,成功进行 首次PCI 的患者1677,氟伐他汀 40mg, bid 34 年（n=844),安慰剂 bid 34 年n=(833),随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及10国57中心。,随机,
21、研究结果,研究结果：LDL-C的改变,随机化后年数,Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,LDL 胆固醇（mg/dL）,安慰剂,6 周,氟伐他汀,0.5,1.5,2,2.5,3,3.5,4,1,0,0,100,150,75,130,P0.001,38%,Serruys PWJC et al. JAMA. 2002;287:3215-3222.,研究结果：主要终点,在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀显著增加了无MACE的生存时间。MACE发生的危险性下降22 % (p = 0.01),随访时间（年）,危险下降 22%,无MACE患者比例 (%),0.0,
22、0.5,1.5,2.5,3.5,安慰剂,氟伐他汀,2.0,3.0,4.0,1.0,P = 0.0127,Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22,排除6个月内同一部位再次进行干预的患者(氟伐他汀组46人，安慰剂组35人）后，氟伐他汀组与安慰剂组无MACE发生的生存时间曲线在6个月时就出现了分离。,研究结果：次要终点,6个月,危险下降 33%,MACE, 主要不良心血管事件. ITT, 意向性分析. *应用Cox危险比例模型 Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,所有患者MACE 0.78（0.64-0.95） 0.0
23、130 无再狭窄事件患者的MACE 0.67（0.54-0.84） 0.0004,P 值*,危险比 （95% CI）,支持安慰剂,氟伐他汀降低MACE的发生,MACE, 主要不良心血管事件; ITT, 意向性分析. *应用Cox 危险比例模型. Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,研究结果：次要终点事件危险比,主要不良心血管事件 0.78 （0.64-0.95） 0.013 心源性死亡 0.53 （0.27-1.05） 0.068 非心源性死亡 0.84 （0.48-1.49） 0.555 所有死亡 0.69 （0.45-1.07） 0.097 心源
24、性死亡/MI 0.69 （0.46-1.02） 0.065 所有死亡/MI 0.75 （0.54-1.03） 0.076,危险比 （95% CI）,P 值*,支持氟伐他汀,支持安慰剂,0.50,1.00,0.25,0.75,1.50,1.25,危险比 （95% CI）,研究结果,试验亚组分析,研究结果：糖尿病亚组,与服用安慰剂的糖尿病患者相比,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生MACE的危险性降低了51%,60,非糖尿病 氟伐他汀 (n = 724),非糖尿病 安慰剂 (n = 751),糖尿病 安慰剂 (n = 82),糖尿病 氟伐他汀 (n = 120),无事件发生率 (%),0,80,90,1
25、00,0,1,2,3,4,时间 (年),70,5,Arampatzis et al. Am Heart J. 2005;149:329-335,下降 51%,研究结果：多支血管病变亚组,氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了43%(安慰剂MACE发生率29.5% VS 氟伐他汀组MACE发生率17.7% RR=0.57 P=0.002),Lemos et al. International Journal of Cardiol 2005;98:479-486,在入组时，肾功能的损伤可以使冠状动脉硬化事件增加42% (p = 0.048)；使用来适可之后，动脉硬化事件的发生和入组时肾功能
26、正常者无差异(p = 0.912)。两组均无肾功能的进一步恶化。,Lemos et al. Am J Cardiol, 2005;95:445-451,*轻度肾功能损伤，即肌酐清除率 55.9 mL/min,研究结果：肾功能损伤亚组,安慰剂,氟伐他汀,事件发生率 (%),年,0,3,2,1,0,4,事件发生率 (%),35,30,25,20,15,10,5,轻度肾功能损伤*,35,30,25,20,15,10,5,0,3,2,1,0,4,年,肾功能正常,肾功能正常,轻度肾功能损伤*,随访时间（年）,随访时间（年）,研究结果,氟伐他汀80mg/日安全性,研究结果：安全性类似于安慰剂,来适可治疗组
27、中没有肌酸激酶(CK) 10 倍正常值上限(安慰剂组有3例)； 在来适可中没有横纹肌溶解的报告,Serruys et al. JAMA 2002;287:32159,LIPS试验中160名患者入选时肌酐清除率 55.9 mL/min，应用氟伐他汀80mg/日，3.80.1年后肾功能无恶化,安全用于 轻度肾功能不全患者,结论,LIPS 是第一个在首次进行PCI成功患者中使用他汀类药物前瞻性的试验。LIPS试验表明使用来适可, 80 mg/天可以减少这组患者心血管事件的危险性。 LIPS 试验还证明了来适可出众的安全性。没有横纹肌溶解和肌酸激酶增高 10 ULN (upper limit of normal)的报道。 LIPS试验支持在PCI术后患者早期使用来适可 进行降脂治疗 根据LIPS的结果，来适可 成为他汀类药物中第一个美国SFDA批准在心脏导管手术之后用于冠心病的二级预防。,总结,DECREASE 结果证实血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀降低心肌缺血47%，降低心血管死亡与非致死性心梗联合发生率52%。 氟伐他汀具有显著的抗炎作用，多项研究表明他汀的多效性是使患者获益的机制之一。 他汀应该坚持长期应用，氟伐他汀卓越的安全性保证了长期服用的效果。,