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1、学习目标,掌握 青霉素G的抗菌机制、抗菌谱、 临床应用、不良反应及其防治。 熟悉 半合成青霉素及头孢菌素的特点。 了解 两类药物的发展概况。,第一节 分类、抗菌作用机制和耐药机制,-内酰胺类抗生素的分类 -内酰胺类抗生素抗菌机制 -内酰胺类抗生素耐药机制,一、-内酰胺类抗生素的分类,青霉素类,窄谱：青霉素G和青霉素V 耐酶：甲氧西林和氯唑西林、氟氯西林 广谱：氨苄西林和阿莫西林 抗铜绿假单胞菌：羧苄西林和哌拉西林 抗革兰阴性菌：美西林和匹美西林,2. 头孢菌素类,第一代：头孢拉定和头孢氨苄 第二代：头孢呋辛和头孢克洛 第三代：头孢哌酮、头孢噻肟和头孢克肟 第四代：头孢匹罗,3. 其他-内酰胺类
2、,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类,4. -内酰胺酶抑制药,5. -内酰胺类抗生素复方制剂,二、抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,菌体膨胀、变形,二、抗菌作用机制,作用特点： 为繁殖期杀菌剂; 对G+菌的作用强; 对人体毒性小;,2019年1月20日星期日,三、耐药机制,三、耐药机制,1. 产生水解酶： -内酰胺酶(- lactamase),基本化学结构,酶切位点,酶切位点,三、耐药机制,2. 与药物结合：,“陷阱机制”or“牵制机制” -内酰胺酶可与某些耐酶-内酰胺类抗生素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能到达作用靶位PBPs发挥抗菌作用，非水解。,2019年1月2
3、0日星期日,3. 改变PBPs： 结构改变、产生新的PBPs质. 合成量增加 量. MRSA 新PBP2a，亲和力下降.,三、耐药机制,2019年1月20日星期日,4. 改变菌膜通透性： 跨膜孔蛋白结构改变，口径减小质. 跨膜孔蛋白数量改变 量.,三、耐药机制,2019年1月20日星期日,5. 增强药物外排：主动外排系统,6. 缺乏自溶酶,三、耐药机制,2019年1月20日星期日,金黄色葡萄球菌机制之一.,2019年1月20日星期日,产生水解酶,与药物结合,改变PBPs,增强药物外排,缺乏自溶酶,改变菌膜通透性,耐药 机制,抗菌 机制,与PBPs结合 抑制细胞壁,小 结,第二节 青霉素类抗生素
4、,窄谱青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 抗革兰阴性杆菌青霉素类,2019年1月20日星期日,一 窄谱青霉素,青霉素G (penicillin G) 第一个用于临床的抗生素 1. 有机酸，常用其钠盐或钾盐; 2. 干粉稳定，水溶液不稳定; (1)易被酸、碱、醇、重金属离子破坏； (2) 室温易失效并产生致敏物，故用前配制； 3. 剂量用国际单位U表示，其他以mg为剂量单位; 4. 不耐酸、不耐酶、窄谱;,2019年1月20日星期日,发现史,1929年，Fleming博士 1932年，Raistrick博士 1941年，Florey、Chain、Heatley等 19
5、42年，Waksman,青霉素类,1945年诺贝尔生理学 或医学奖,2019年1月20日星期日,1941年，Florey、Chain等,化学结构：-内酰胺环,青霉素类的基本结构 6-氨基青酶烷酸(6-APA) A：噻唑环 B： -内酰胺环 头孢菌素的基本结构 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) A：双氢噻嗪环 B： -内酰胺环,2019年1月20日星期日,酶作用位点,青霉素酶,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,B,B,A,A,2019年1月20日星期日,Penicillin, the first natural antibiotic discovered by
6、Alexander Fleming in 1928.,体内过程,1.不耐酸，不耐消化酶不能口服。 2.肌注吸收完全，1530min 达峰浓度。 3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加能达到有效浓度。 4.具有明显的抗菌后效应（PAE）PAE 时间越长，抗菌活性越强。 5.细菌受青霉素一次杀伤后恢复其增殖力需要612h。故每日2 次肌注能达到治疗要求（仅对生长繁殖的细菌有杀伤作用），严重感染34h 给药1 次。,2019年1月20日星期日,抗菌作用机制,抑制细菌细胞壁的合成,22,菌体膨胀、变形,* 抗菌作用,抗菌谱：窄。 G+球菌和杆菌、G-球菌、螺旋体。 注意：G-杆菌无效
7、！ 1）G+球菌溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。 2）G-球菌脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但后者耐药已相当普遍。 3）G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属。 4）螺旋体梅毒、钩端及鼠咬热螺旋菌。,2019年1月20日星期日,抗菌特点,1. 对G+球菌作用强，对G-菌作用差； 2. 对繁殖期细菌有作用，对静止期细菌无作用； 3. 对敏感革兰阳性菌有杀灭作用，对人类细胞作用弱。,2019年1月20日星期日,临床应用,1、敏感的G+球杆菌、G-球菌、螺旋体 所致的感染首选。 2、G+杆菌感染，加抗毒血
8、清外毒素。 3、钩端螺旋体病、梅毒、回归热； 4、放线菌病;,2019年1月20日星期日,不良反应,1. 变态反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克等 过敏性休克：发生率0.41.0/万， 死亡率1/10万。 可发生于任何给药途径，与年龄、性别、用药剂量无关,2019年1月20日星期日,过敏性休克的发生原因,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,过敏原：,2019年1月20日星期日,过敏性休克的临床表现,呼吸衰竭：喉头水肿，肺水肿 支气管痉挛-呼吸道阻塞-呼吸困难。,中枢抑制导致意识丧失、昏迷、抽
9、搐、大小便失禁等。,循环衰竭：血压下降，脉博细弱。,2019年1月20日星期日,主要防治措施,详细询问过敏史； 避免滥用和局部用药； 避免在饥饿时注射青霉素； 不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用； 初次使用、用药间隔3d以上或换批号者-必须皮试； 注射液需临用现配； 每次用药后观察30min，无反应者方可离去； 发生过敏性休克，应立即皮下或肌内注射肾上 腺素0.51.0mg，同时采用其他急救措施。,你一定要记住呀！,2019年1月20日星期日,2. 赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象； 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。 机理：短时间内被杀灭病原体裂解释放
10、内毒素。 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,不良反应,2019年1月20日星期日,药物相互作用,1.丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松竞争肾小管分泌； 2.与氨基糖苷类抗生素协同抗菌；不能混合静脉给药； 3.四环素、大环内脂、磺胺类和氯霉素拮抗； 4.不能与重金属配伍(铜锌汞)影响活性； 5.不与林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、VitB、VitC混合静脉给药-溶液浑浊； 6.氨基酸营养液可增强抗原性配伍禁忌；,2019年1月20日星期日,青霉素V(penicillin V),特点： 1. 耐酸，可口服; 2.
11、 不耐酶，对耐药金葡菌无效; 3. 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染;,2019年1月20日星期日,二、耐酶青霉素,甲氧西林(methicillin)：耐酶不耐酸 1.耐酶，第一个耐酶青霉素，对-内酰胺酶稳定; MRSA万古霉素或万古霉素利福平； 2. 不耐酸，只能i.m.或i.v. 3.临床产生青霉素酶的金葡菌感染；,2019年1月20日星期日,二、耐酶青霉素,苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林： 耐酶，耐酸（可口服） 特点： 1. 抗菌作用以双氯西林最强; 2. 耐酶耐青霉素G的金葡菌感染; 3. 耐酸可口服，严重感染时肌肉或静脉给药;,2019年1月20日星期日,三、广谱青霉素,氨
12、苄西林（ampicillin） 阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄西林） 特点： 1. 耐酸可口服; 2. 不耐酶对耐药金葡菌感染无效; 3. 对G-杆菌有效呼吸道感染、尿路感染; 可用于伤寒、副伤寒;,2019年1月20日星期日,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,羧苄西林、替卡西林、哌拉西林 特点： 1. 不耐酸、不耐酶； 2. 对大多数G-菌有效； 3. 对铜绿假单胞菌作用强；,2019年1月20日星期日,五、作用于G-杆菌青霉素,美西林、匹美西林、替莫西林 特点： 1. 对G+菌的作用差； 2. 对G-菌的作用强，-内酰胺酶稳定； 3. 用于G-杆菌所致的感染、伤寒及胆道感染；,201
13、9年1月20日星期日,第三节、头孢菌素类抗生素,作用特点同青霉素，繁殖期杀菌药。与细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白（P）结合，导致细菌细胞壁合成障碍。 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强； 2、对-内酰胺酶稳定； 3、过敏反应发生率低；,(一)体内过程,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药; 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服; 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广， 可透过血脑屏障; 3. 排泄：主要经肾脏排泄; 注意：头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄,头孢菌素类 G+菌 G-菌 抗菌谱 酶稳定性 肾毒性 第一代头孢菌素（） 头孢唑啉（） 第二代头孢菌素 头孢呋辛（
14、西力欣） 第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆） 头孢哌酮（先锋必） 头孢三嗪（罗氏芬） 头孢他啶（复达欣） 第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）,(三)药理作用和临床应用,(三)药理作用和临床应用,第一代：主要治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度呼吸道，尿路感染、皮肤及软组织感染。 第二代：治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染等。 第三代：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。 第四代：对第三代头孢菌素耐药的细菌感染;,(四)不良反应,1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏; 2.肾毒性：第一代
15、多见; 注意：避免与肾毒性的药物合用; 3.静脉炎或出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K; 4.高钠血症：大量静脉注射钠盐; 5.其他：CNS反应、二重感染等;,第四节、其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类,一、碳青霉烯类,亚胺培南(Imipenem) 美罗培南(Meropenem) 青霉素、头孢类耐药的替代品， 用于耐药菌感染和混合感染。 抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效； 不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用； 亚胺培南易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用（泰能）; 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染;,二、头霉
16、素类,头孢西丁(Cefoxitin) 头孢美唑(Cefmetazole) 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染;,三、氧头孢烯类,拉氧头孢(Latamoxef) 1、抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似; 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强; 3、作用维持时间长;,2019年1月20日星期日,四、单环内酰胺类,氨曲南(Azthreonam) 1、对G-杆菌高敏，为窄谱抗生素; 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定; 3、主要用于G-需氧菌所致感染;,2019年1月20日星期日,第五节、 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,克拉维酸(Clavulanic acid) 舒巴坦(Sulbactam) 他唑巴坦(Tazobactam) 本身无或微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶; 质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导的-内酰胺酶作用弱; 常与-内酰胺类药物组成复方制剂用于敏感菌所致的感染;,2019年1月20日星期日,2019年1月20日星期日,思考题,1.青霉素G的抗菌谱？ 2.如何防治青霉素G的过敏性休克？ 3.半合成青霉素分哪几类？并描述各类特点。 4.叙述各代头孢菌素类的特点。,2019年1月20日星期日,