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1、胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,正常人的胰岛素分泌特点,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,2型糖尿病的发生,胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍,P
2、olonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂 非磺脲类药物: 瑞格列奈 磺脲类药物: 格列吡嗪 增加胰岛素敏感性 双胍类药物: 二甲双呱 胰岛素增敏剂: 罗格列酮 葡萄糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈) （Repaglinide) 磺脲
3、类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍 胰岛素增敏剂,二甲双胍 胰岛素增敏剂,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗： 酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者,临床常用的磺脲类,一、磺脲类降糖药物的化学结构,O | R1 SO2NHCNHR2 磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用，R1、R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 可与B细
4、胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca+通道，细胞内Ca+升高，促使胰岛素分泌 外周作用 减轻肝脏胰岛素抵抗 减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类降糖药的适应症,由于磺脲类药物的降糖机理主要是刺激胰岛释放胰岛素,故适用于尚有一定胰岛 功能的,经饮食疗法仍不满意的2型糖尿病病人.,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖- 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应？-有争论 UGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药的禁忌症,(1)糖尿病发生酮症酸中毒时禁用
5、口服药.有易发生酮症酸中毒倾向的患者不宜再依靠磺脲类,应使用胰岛素. (2)在感染. 手术等严重应激情况时,应暂停口服药,改为胰岛素治疗. (3)严重肝.肾功能不全者,一般不用口服药 ,应使用胰岛素,瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称 ： (S)-2 乙 氧 基 - 4(23-甲 基 -1-2-(1- 吡 啶 基 )苯 基 -丁 烷 基 - 胺 基 - 2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH2,CH3,CH3,CH2,CH,H,CH2,OH,CH3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,
6、瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电 压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间 (分 钟 ),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,血浆胰岛素和血糖水平:治疗前（ ）经4周治疗后（ ）,Diabetes Care,
7、 Volume 25, Number 2, February 2002,诺和龙 模拟自然 恢复生理性胰岛素分泌,0.75,0.60,0.30,0.45,0.15,0,0,4,20,8,12,16,24,时间 (小时),血 浆 胰 岛 素 nmol/L,诺和龙使用剂量：0.75mg/天,血 糖 mmol/L,时间 (小时),17,0,11,15,9,13,7,0,4,8,12,16,20,24,瑞格列奈的作用特点,其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖 起效最快的口服降糖药1h达最大血药浓度 半衰期1h,诺和龙与磺脲类不同： 结合位点不同，不进入细胞内 不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合
8、成 不引起胰岛素的直接胞泌作用 不导致细胞功能耗竭,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正,瑞格列奈无肾毒性作用,92% 经粪胆途径排出，无肾毒性作用 欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,双胍类降糖药,结构： NH NH | | RNHCNHCNH2 种类：二甲双胍，苯乙双胍,药理作用,1、增加周围组织摄取葡萄糖，促进细胞对葡萄糖的无氧酵解 2、降低肝糖元异生 3、抑制食欲及肠壁对葡萄糖吸收（有减肥作用） 4、不刺激胰岛素分泌，增强胰岛素与其受体的结合 5、降脂作用,适应症,1、2 型糖
9、尿病伴肥胖者应首选 2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用 3、与胰岛素联合作用,禁忌症,1、肝肾功能受损者 2、妊娠妇女 3、即往有乳酸性酸中毒者 4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者,葡萄糖苷酶抑制剂,作用机理 淀粉-多糖-寡糖、双糖，然后和小肠黏膜细胞刷状缘上的葡萄糖苷酶结合-单糖-吸收 葡萄糖苷酶抑制剂为寡糖的类似体，和葡萄糖苷酶结合而影响了寡糖、双糖的结合，延缓糖类吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,糖苷酶抑制剂的常用药物,阿卡波糖-拜唐苹 50mg/片 伏格列波糖-倍欣 0.2mg/片 用药剂量 拜唐苹 50mg-100mg/次，3次/日
10、倍欣 0.2mg-0.4mg/次， 3次/日,适应症 有餐后高血糖的糖尿病人，对轻型、早期患者可单独应用，其余患者可和磺脲类、诺和龙、双胍类及胰岛素联合应用，也可以IGT的干预治疗和2型糖尿病早期出现低血糖的治疗。 禁忌症 溃疡病，不全性肠梗阻，妊娠、哺乳期妇女。,副作用 主要是消化道反应，由于葡萄糖苷酶抑制剂延缓了碳水化合物的吸收，部分未被吸收的糖分排入结肠，在细菌的作用下分解产气，导致腹胀，个别人出现腹痛、腹泻，一般在1-2周后自行缓解。因随着双糖、寡糖排入小肠下段 ，可激活小肠下段葡萄糖苷酶，使这部分糖分在小肠下段吸收。葡萄糖苷酶抑制剂单独应用不会出现低血糖，如和其他药物引起低血糖者，进
11、食碳水化合物不能缓解，应口服葡萄糖。,胰岛素增敏剂,种类 1、曲格列酮（troglitazone）目前已不用 2、罗格列酮（Rosiglitazone） 3、吡格列酮（Pioglitazone） 4、噻格列酮（Ciglitazone） 5、恩格列酮（englitazone）,药理作用,1、罗格列酮与PPAR-（过氧化物酶体增殖物激活受体）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱 2、抑制坏死因子(TNT- )的表达 Tyr-R酪氨酸激酶 TRs-1磷酸化胰岛素受体底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖转子-4）,胰岛素抵抗,IZD明显抵制脂肪组织产生TNF- ，促进Glut-4在骨骼肌的表
12、达，提高胰岛素敏感性 激活核受体PPAR-，减轻胰岛素抵抗 3、对代谢作用 改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖 降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用 降低餐后血糖和HbA1c水平,2型糖尿病的分级管理,口服药物的联合应用,联合治疗提出的基础 单一药物治疗疗效逐年减退，长期效果差 联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制 保护 细胞功能，延缓其衰退 减轻胰岛素抵抗 延缓、减少并发症的发生和死亡,口服药物的联合应用（续一）,联合治疗的原则 掌握指征：单一药物疗效不满意 联合应用作用机理不同的药物 发扬不同类型药物的优点或特点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，增加药物安全性 一般联合应用 2 种药物，必要时可用 3 种药物 考虑费用-效果因素,口服药物的联合应用（续二）,胰岛素促分泌剂 双胍类 （磺酰脲类、非磺酰脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,谢谢,