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1、 1.骨髓瘤发病与肾病的关系 2.骨髓瘤的诊断流程 目录 HyperCalcemia （ 高钙血症） Renal Impairment （肾功能损伤） Anemia （贫血） Bone Disease （骨疾病） 多发性骨髓瘤主要临床表现CRAB 肾功能损伤和骨髓瘤 发病率 发病时20-25% 疾病进程中最高达50% 2-3%需要透析 从病史上看与预后不良有关 与高肿瘤负荷有关 不再被视为独立的预后指标 Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90 骨髓瘤肾损害的发病机制 B淋巴细胞、浆细胞异常增殖 过量循环轻链蛋白 经肾小球滤过 近端肾小管再吸收
2、 轻链呈结晶状沉积 干扰小管细胞功能（Na-K-ATP酶） 近端小管功能障碍（范可尼综合征） 蛋白管型阻塞远端小管 远端肾小管损害 轻链蛋白尿 间质炎症/纤维化 其他炎症反应 骨髓瘤肾损害部位及病理 免疫复合物介导导的肾肾小球肾肾炎 （包括轻链轻链和冷球蛋白） 肾肾小球 近 曲 小 管 远远 曲 小 管 集 合 管 骨髓瘤肾肾病 近曲小管细胞受损及 萎缩 轻链轻链 沉积积 病 间质性肾炎和纤维化 远曲小管管型 淀粉样变样变性 轻链轻链 沉积积于肾肾小管基 底膜，尤其是远远曲小 管 肾肾小球侵润润 肾肾小球硬化 沉积积病 肾脏病理 光镜（LM） 1. 肾小管中大量骨髓瘤管型伴周围多 核巨细胞反应
3、，管型色泽鲜亮，折 光分层中有裂隙 多见于远曲小管和集合管 2. 急性肾小管坏死： 肾小管上皮细胞变性坏死，间质水 肿，少管型 间质炎细胞浸润，浆细胞浸润少见 肾小管间质性病变（两种主要类型） 肾脏病理 1. MM合并轻链型淀粉样变（AL）： 轻链型、IgD型MM常见，轻链型为主 光镜：淀粉样物质 刚果红染色（+），高锰酸钾预处理试验：阳性 偏光显微镜：苹果绿色双折光现象 电镜：细纤维状结构（直径8-10nm），紊乱无分支 肾小球病变 2. MM合并轻链沉淀病（LCDD）： 光镜：系膜增厚，基质增宽；系膜结节性硬化，肾小管 基底膜增厚，部分外斜面类似线带，呈双层多染性 IF：特异性游离轻链（3
4、/4）或（1/4）沿肾小管基底 膜沉积 电镜：密集细颗粒状电子沉积物沿肾小管和间质沉积 轻链型淀粉样变 轻链沉积病LCDD IgG-50% IgA-60% IgD-90% 轻链型：发生率最高， 轻链更常见 轻链：淀粉样变更为常见 轻链：见于肾小管性肾损害 非分泌型：较少见，但高钙血症也可引起肾功损害 免疫球蛋白类型对肾功能影响 MM患者会因泡沫尿或肾功能不全首诊于肾科 轻链轻链 增加 泡沫 尿 急慢 性肾肾 衰竭 尿蛋白， 血尿 肌酐酐 升高 正常免 疫蛋白 2条重链链 18分钟钟 合成 2条轻链轻链 10分钟钟 合成 骨髓瘤浆 细胞异常 增加 尿轻链排泄和/或高钙血症是最重要的因素，见于 9
5、0%的病例 1.Winearls C et al. Kidney Int 1995; 48: 1347-1361 2.San Miguel JF et al. Haematologica 1999; 84: 36-58 MM患者肾脏损坏常见，有时为该病首发表现， 但易于漏诊和误诊！ 骨髓瘤肾脏临床表现 蛋白尿 60%-90%不等 尿常规多阴性；而24尿蛋白定量1g,常见于轻链型MM 肾病综合征 较少发生，提示肾小球病变（淀粉样病变较常见） 血尿、浮肿、高血压 较少见 慢性肾小管功能不全 尿液浓缩，酸化功能障碍 尿钾、钠或碳酸氢盐丢失增多，肾性糖 尿，范可尼综合征 尿路感染 1/3反复发生膀胱炎
6、，肾盂肾炎 代谢紊乱 高钙血症，高尿酸血症 慢性肾功能衰竭（CRF） 40%-70% 进展快，贫血，出现早，肾脏体积多无缩小 急性肾功能衰竭（ARF） 75%+), CD45+ ,CD56, CD20, CD28, CD33, CD117, 胞浆/正常 MM细胞: CD138+,CD38+, CD79a+, CD27(40-50%+), CIg+, SIg-, CD56(75%+), CD117(30%+), CD20(30%+), CD10-/+, CD19, 胞 浆/异常 联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90以上MM的瘤细胞和正 常浆细胞 MM细胞免疫表型及 轻链限制性表
7、达 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014. 检查检查优优点局限 骨髓穿刺涂片简便瘤细胞不均一性 骨髓活检反映侵犯程度疼痛 SPE/UPE简便敏感性: 0.2-0.6 g/L IFE 敏感性: 0.120.25g/L非定量 sFLC敏感性：10mg/L费用较IFE贵 骨髓免疫组化识别克隆性浆细胞/形态学实验室要求高 骨髓FCM识别克隆性浆细胞实验室要求高 MRI, PET 检测全身状况及不分泌肿瘤价格贵 MM各种检查方法的比较 Harousseau, J.L. et al. Blood 2
8、009;114:3139-3146 多发性骨髓瘤的分期系统 分期系 统统 病例数参数生存期（月）P值值 Durie 36(9): 842-854 Br J Haematol. 2003 Aug;122(3):441-50. .J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420. 主要标标准 组织学活检证实浆细胞瘤 骨髓浆细胞增多 30% 过量M蛋白存在 IgG 3.5 g/dL（血清） IgA 2 g/dL （血清） 轻链 (本周氏蛋白) 1 g/24 小时 次要标标准 骨髓浆细胞增多 1029% M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定 溶骨性病变 血清中正常免疫球蛋白减少(低丙种球
9、蛋白血症) IgM 11.5 mg/L 或 ULN) R: 肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL) A: 贫血女(Hb 100g/L 2. IgG 1.2 1012/m2 至少一项： 1. 血红蛋白 70g/L或IgA 50g/L或尿轻链 12 g/24 小时 3. 高血钙症 4. 平片3处以上溶骨病变 A：肾功能正常（血肌酐 2.0 mg/dL） B：肾功能损害（血肌酐 2.0 mg/dL） Durie BGM, Salmon SE ,Cancer 1975;36(9): 842-854 症状性骨髓瘤的ISS分期 （国际分期系统） 分期比例标标 准 I期28% 2-M 3.5 mg/L 及
10、白蛋白 35 g/L II期39%非 I or III期 III期33%2-M 5.5 mg/L Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420. Stage I Stage II Stage III 死亡, n/N 606/1111 1054/1505 968/1305 中位时间（月） 62 (58,65) 44 (42,45) 29 (26,32) 100 80 60 40 20 0 024487296120 144 168 192216 开始化疗后的时间（月） 比例 .ISS分期 .体能状态评分 .骨髓瘤危险分层 .其他独立的预后因素
11、血清LDH，浆细胞形态，循环浆细胞数量 血清游离轻链比值（SFLCR） .其他预后因素 年龄，Durie-Salmon分期 C反应蛋白(CRP)，血清肌酐，血小板计数 多发性骨髓瘤的诊断步骤 4 预后评估 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014. 骨髓瘤的细胞遗传学及 分子生物学 常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等 染色体：超二倍体、亚二倍体、13q- 荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、 t(14;20)、del(17p)、1q扩增
12、基因表达谱（GEP） NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2014. 多发性骨髓瘤的危险分层 危险险因子 标标 危 (预计预计 OS: 6-7 年) 高 危 (预计预计 OS: 2-3年) FISHt(11;14) t(6;14) del(17p) t(4;14)* t(14;16) 细胞遗传学超二倍体低二倍体 del(13q) 2-M* 3.5 mg/L 5.5 mg/L 浆细胞标记指数(PCI) 3% 3% Ig类别-IgA 基因表达谱(GEP)低危高危 *t(4;14), 但2-M 4 m
13、g/L, and Hb 100 g/L 视为标危 Dispenzieri A, et al. Mayo Clin Proc. 2007;82:323-341. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. Kyle RA, et al. Clin Lymphoma Myeloma. 2009;9:278-288. Munshi N, et al. Blood. 2011;117:4696-4700. 总 结 诊断MM的关键在于证实克隆性浆细胞、克隆性浆细胞产物及克隆性 浆细胞增殖导致的相关症状（CRAB） MM患者常常因肾病临床症状而首诊于肾科，有时误诊或漏诊 克隆性浆细胞的检测方法：FCM、免疫组化、IgH/L基因重排 克隆性浆细胞产物的检测方法：S/U-PEP、IFE、sFLC DS和ISS分期是目前常用的MM分期系统 基于细胞遗传学及分子生物学的危险分层是评估MM预后的主要依据 随着MM疗效的不断改善，多色流式细胞技术、ASO-PCR联合PET-CT在 评估疗效和监测MRD水平将具有重要意义。 谢 谢 THANK YOU FOR YOUR ATTENTION! Q&A环节 1.对于骨髓瘤患者，肾科诊断环节需要注意点是 什么？特别是门诊患者，我们有什么样的初筛 诊治流程？