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1、 危重病抢救中，经常面临这样的挑战，如严重 感染的患者经过大剂量有效抗生素治疗，病菌 被杀灭，培养转阴性，然而不能阻止病情的继 续恶化，最终出现多脏器功能衰竭，乃至死亡 。各种原因所致休克，其中有部分患者虽然经 过补充血容量，应用大量血管活性药物，以及 支持疗法，血压不能恢复正常或虽能使血压回 升，但不能使休克逆转，病情继续恶化，乃至 死亡。心性猝死或严重中毒、创伤所致心搏呼 吸骤停，经过各种急救，心脏复苏，甚至自主 呼吸也暂时恢复，但在复苏的过程中常并发局 部器官或组织的损伤、缺血、感染，导致多器 官功能衰竭（MODS）。 一、“两次打击”学说 Deith 等在研究多器官功能衰竭的发病机 制
2、中，提出了“两次打击”学说，认为早期 的严重中毒、创伤、休克等致病因素为第 一次打击，此时机体的炎性细胞被激化而 处于一种“激发状态”，如存在感染等第二 次打击，不管其强度如何，亦可使处于“激 发状态”的炎性细胞大量释放炎性介质和细 胞因子，形成“瀑布样”反应，出现组织细 胞损伤和器官功能衰竭。 机体在遭受各种感染性或非感染性刺激或 损伤后，通过各种炎性介质表达可以造成 瀑布样炎症反应，从而引起机体组织器官 继发损伤及多器官功能衰竭。“两次打击” 学说的提出，加深了我们对危重病发病机 制的认识，开拓了思路，激起了研究认识 危重病，改进治疗，改善预后的新希望。 二、全身性炎症反应综合征（SIRS
3、 ） （一）SIRS的提出与诊断 1991年美国胸科师学院与危重病学会联席会 议推荐了“全身性炎症反应综合征(systemic inflamnatory response syndrome，SIRS)” 一词，用以说明这是一个不依赖于病因的炎 症过程。SIRS可由多种刺激因素引起，除感 染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引 起， 如胰腺炎，缺血，多发伤及组织损伤， 出血性休克，免疫调节性器官损伤，严重中 毒以及外源性各种炎性介质，如肿瘤坏死因 子或其他细胞因子等引起。 SIRS的临床表现。 (1) 体温 : 38或 90/min； (3) 呼吸增快 : 20/min或过度换气 PaC0212
4、109/L或0.10。 （二）全身性感染与SIRS 全身性感染(sepsis)是指机体由于感染引起 的临床反应，而这种临床反应也可出现于 感染不存在的情况下。感染是引起全身性 炎症反应综合征的常见原因，为避免SIRS 与全身性感染及感染性休克等在概念上的 混淆，ACCP/SC-CM 联席会对此作如下说 明: 1.全身性感染(sepsis): 指全身性炎症反应是由 感染引起。其诊断条件与诊断SIRS 相同。换句 话说，感染引起的SIRS与sepsis同义。 2.严重全身感染 (severe sepsis)：指全身感染 伴有器官功能不全，低灌注或低血压，低灌注或 灌注异常可伴有乳酸中毒，少尿或急性
5、意识障碍 。 3.感染性休克(septic shock): 全身感染伴低血压 ，补充血容量后低血压依然 存在，伴有灌注异 常，应用正性肌力药物或/和升压药后可无低血 压。 4.全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放 大量炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能 损害及衰竭的基本因素。 （三）非感染性病因与SIRS 非感染性病因中以缺血再灌注损伤 (ischemia reperfusion injury，I/R)为例。I/R 对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介 质表达，激活多形核白细胞(PMN)及血管内皮 细胞，被激活的PMN通过L-selectin与内皮细 胞的P-selectin产生间
6、歇黏附及滚动，PMN 的 CD11/CD18与内皮细胞的ICAM-1发生反应， 促使PMN与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋化 因子影响下，PMN向血管外游走，PMN 在游 走过程中释放蛋白酶、毒性氧反应产物等，导 致组织损伤。 感染引起的全身性炎症反应与I/R也有 许多类同之处。通过对白细胞系统PMN、 淋巴细胞、单核细胞的激活，细菌毒素的 直接作用，以及花生四烯酸的代谢等可释 放许多炎性介质与细胞毒素，从而导致毛 细血管通透性增加，血小板黏附，纤维蛋 白沉着，PNM外逸及脱颗粒，毒性氧反应 产物增多，最后导致组织损伤。 通过激起机体的炎症反应，或称为炎性介 质表达，进而激活白细胞与毛细血管内皮
7、细胞以 及其他细胞，产生许多炎性介质及细胞因子，引 起瀑布样炎症反应，最终导致毛细血管通透性增 加，血小板黏附，纤维蛋白沉着，白细胞与内皮 细胞粘连，中性白细胞外逸及脱颗粒，释放蛋自 酶及毒性氧反应产物(氧自由基等)等一系列变化 ，引起局部组织或远隔器官的损伤。上述病理过 程发生在肺可引起急性肺损伤及ARDS，发生在 多个器官即发生多器官功能不全或衰竭。换言之 ，各神感染与非感染性剌激对机体组织可造成直 接损伤或急性损伤，也可称之为原发性损伤。而 由多种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎 症反应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤， 也可称之为继发性损伤，正是这些继发性损伤往 往能左右危重病的
8、转归及预后。 （四）SIRS病理过程 全身性炎症反应综合征可分3个阶段。 最初阶段：机体对创伤或感染的反应是局部炎 性介质及细胞因子的释放，这有助于创伤修复 及增加对抗病原体的细胞，然而细胞因子在微 环境中的作用尚缺乏深入认识。 第二阶段: 此时仅有少量炎性介质及细 胞因子释放到血循环中去。局部细胞因子 释放是机体防卫功能的体现，表现在巨噬 细胞及血小板数量增多，生长因子也受到 刺激，这些都是急性反应期机体防卫功能 的体现，不应视为异常。机体通过炎性介 质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网 络调节机制达到对最初炎症反应的监控， 实现伤口愈合， 感染清除，内稳态恢复。 如果机体不能恢复内稳态，则
9、将进入第三 阶段。 第三阶段，严重全身反应开始，此时炎性 介质及细胞因子的有害作用超过保护作用 ，当循环中充满炎性介质及细胞因子时， 微血管壁完整性遭破坏，从而进入终末器 官造成新的损伤，如果这些炎症不能被逆 转，终将导MODS及至死亡。 （五）各种炎性介质与SIRS 很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞 在炎症反应中起着重要作用，因此，对多种炎 性介质、细胞因子、白细胞及内皮细胞黏附分 子的深入研究具有重要意义。SIRS或全身性感 染(sepsis)患者的血循环中可发现许多细胞因 子及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是 TNF及IL-1，以后陆续发现了许多细胞因子，中 性白细胞脱颗粒产
10、物，血小板及其表面形成的 凝血因子，补体片段，血小板激活因子及花生 四烯酸衍生物，还有许多新的趋化因子 (Chemokines)及细胞因子正在被发现或等待发 现。 细胞因子是一组具有激素样功能的低分子 量的肽类或糖蛋白，能传递免疫信息，激 活、调节细胞的生长、分化和增殖，参与 免疫应答和炎症反应，由多种免疫细胞和 非免疫细胞产生，单核吞噬细胞产生的细 胞因子称为单核因子，如IL-1(白细胞介素- 1)、TNF-(肿瘤坏死因子-)等。另外有剌 激未成熟血细胞使之分化增殖的称集落剌 激因子(colony-stimulating factor，CSF) ，如巨噬细胞- CSF、粒细胞-巨噬细胞- C
11、SF等。 细胞因子的作用特点：高效性，即 10-1210-10mol就可发挥作用；多效性 ，即一种因子可有多种效能；网络性， 即一种免疫细胞能受多种因子调节，不同 因子间具有协同或制约作用，构成复杂的 因子免疫调节网络；一过性，即产生短 暂，具有自分泌和旁分泌特性；上调作 用，即细胞因子多数表现上调作用，可促 进细胞生长和活性增强，结果导致加强免 疫功能和炎症反应。 三、代偿性抗炎症反应综合征 尽管对细胞因子及炎性介质在SIRS中的作 用机制还不十分清楚，但有一点是明确的，即持 续性高浓度的细胞因子或其他炎性介质在循环中 出现将是一个不良的预兆，意味着过度的炎症反 应将给机体组织器官造成严重损
12、害，有可能导致 MODS甚至死亡。为此人们进行了大量基础实验 和临床研究，企图寻找各种炎性介质拮抗剂，抗 内毒素抗体，抗TNF抗体，IL-1受体拮抗剂，希 望通过使炎性介质下调，控制炎症反应。但结果 不甚令人满意，原因是多方面的，可能由于动物 实验模型与临床情况存在诸多差异所致 随着机体炎症反应的存在，同时也孕育着 代偿性抗炎症反应机制。针对抗炎症反应， Bone提出了与SIRS相对应的代偿性抗炎症反 应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，他的论点不仅 符合逻辑推理，而且实际上目前已发现许多参 与抗炎反应的细胞因
13、子， 如IL-4，IL-10，IL-11 ，IL-13，转化生长因子，克隆刺激因子， TNF可溶性受体，及IL-1受体拮抗剂等，对这些 细胞因子的作用目前还知之甚少。已知它们对T 及B淋巴细胞活性，包括对抗原特异性T淋巴细 胞的增生均有抑制作用，过度的抗炎症反应， 将导致患者的无反应性以及对感染的易感性， 而且持续性抗炎性介质血浓度升高与促炎性介 质浓度升高一样有害，预示着MODS及死亡的 危险。 四、SIRS、CARS与MODS 虽然不是所有SIRS都引起MODS，但 SIRS的确是MODS的危险因素，其中一部分 SIRS可能会发展为MODS，这取决于多方面 因素，如原发性损伤的性质、剌激强
14、度、机 体状态，SIRS与CARS之间的相互作用与平 衡，以及治疗的干预等，机体对刺激与损伤 所作出的免疫应答反应(SIRS)不外乎三种类 型，其一是均衡反应，虽SIRS与CARS反应 ，两者相互作用是均衡的，能保持机体的内 稳态，不至于酿成严重后果； 其二是过度反应，表现为严重的SIRS，循 环血流中出现大量促炎性介质并持续保持 高浓度状态，可以认为这是引起MODS 的 信号；其三是反应低下或无反应性，循环 血流中出现大量抗炎性介质提示存在过度 的CARS，同样会造成组织与器官的损害。 五、混合性拮抗反应综合征 Bone认为循环障碍休克，单个器官或 多器官功能不全、或细胞凋亡都是由于过 度S
15、IRS所致；而免疫系统功能的抑制，如 无反应性及对感染的易感性则是由于过度 的CARS所致；少数患者可具有双重表现， 既有SIRS表现，也有CARS特点，则称之 为混合性拮抗反应综合征(mixed antagonistic response syndrome， MARS)。 MODS可分为原发及继发两类，原发 性MODS是各种损伤直接作用的结果，器 官功能不全出现较早。临床较常见如创伤 性肺挫伤、横纹肌溶解引起急性肾功能衰 竭，多次输血引起凝血功能障碍等。继发 性MODS多由于机体对各种损伤刺激出现 异常而失控的全身性炎症反应或抗炎症反 应所致。 六、治疗与展望 对SIRS、CARS、MARS
16、等的发病机制 以及它们与MODS的内在联系迄今了解甚 少，对各种细胞因子及炎性介质相互作用 的复杂网络机制更少了解，为今后研究的 方向。依据现有的临床及实验研究资料还 不足以提出针对如此复杂病理现象的全面 治疗策略。因此，治疗重点是原发病，降 低第一次打击，在此基础上，减轻SIRS， 平衡炎症反应与抗炎反应，达到保护组织 器官功能，降低MODS的发生。 （一）基础与临床研究 全身性炎症反应综合征，单核细胞及巨 噬细胞释放炎性介质及细胞因子，尤其 是TNF-、IL-1、IL-6及IFN-。动物实 验表明，IFN-与TNF-在休克产生过程 中具有协同作用。目前临床及实验研究 应用抗内毒素抗体、抗T
17、NF-抗体、IL-1 受体拮抗剂、血小板激活因子(PAF)拮抗 剂等治疗，效果并不满意， 很多学者认为其主要原因是由于继发性抗 炎反应(即CARS)可导致单核细胞主要组织 相容性复合物(major histo- compatibility complex)class HLA-DR表达降低， 同 时伴有单核细胞抗原表达功能低下；TNF- 、IL-1 、IL-6生成减少；无反应性以及淋巴 细胞活性改变等。因此，一旦全身性感染 患者表现单核细胞活性丧失，此时应用抗 炎症反应措施下不仅无效，还可能有害。 IL-10 、转化生长因子在继发性抗炎 反应综合征发生中起重要作用。过多的TNF -及前列腺素可使
18、IL-10的RNA信使及蛋白 水平的表达上调，IL-10增多，促使单核细 胞丧失活性。CARS 的进一步发展将导致 临床无反应性及对感染的易感性。 Bone等报道应用IFN-1b治疗代偿性 抗炎症反应综合征， 研究表明许多全身性 感染患者表现HLA-DR表达缺陷，提示有继 发性抗炎症反应存在，给予促炎性介质 IFN -1b 治疗后，90%患者恢复了HLA-DR表 达，表明宿主对感染的防卫功能的恢复， IFN -1b可抑制单核细胞的IL-10的生成， 抑制前列腺E2(免疫抑制介质)的释放，并能 诱导单核细胞生成TNF-及IL-1。 此外，通过抑制T12 细胞活性，能重组 受抑制的细胞免疫，还能使
19、淋巴细胞自身 基因表达上调，通过上述机制，能调整全 身性感染患者的免疫刺激与免疫抑制介质 间平衡的正常化。低剂量IFN-1b安全有 效，但应注意对促炎反应为主(SIRS)患者 可能有害，有促发感染性休克的危险。 全身性感染的实验研究发现，应用2 拟肾上腺能制剂具有抗炎作用，能减轻内 皮细胞通透性，减少炎性介质生成、2拟 肾上腺能制剂可激活它们与三聚体G蛋白相 连的受体， 受到剌激后可产生剌激G蛋白 (GS)，GS可刺激腺苷酸环化酶，形成 cAMP，并激活蛋白激酶A(PKA)，PKA与 激活基因转录有关，可生成抗炎蛋白，如IL -10等。总之，2肾上腺能制剂的增加细胞 cAMP，激活细胞内源性抗炎作用值得进一 步研究。 IL-1的许多生物学作用对处于应激状态的机体 是有益， 但如长期大量存在，直接关系到低 血压、休克、MODS及死亡，因此抑制IL-1以 改善全身性感染及休克的预后颇受到重视。 内皮素是SIRS伴有血管损伤的有用指标，对 早期SIRS已有低灌注存在，内皮素使血管床 损伤加重，低灌注也随之加重，也是治疗中应 当注意的。 TCV-309是血小板激活因子的拮抗剂，用于治 疗SIRS能改善器官功能不全，可以安全应用 。 （二） 血液超滤 新型的血液过滤、净化设 备问世，通过滤过和/或吸附血液中各种有 毒物质和过量的炎性介质，降低SIRS反应 ，进而减少MODS。