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1、,吴德沛 教授 江苏省血液研究所 苏州大学附属第一医院 卫生部止血与血栓重点实验室,慢性淋巴细胞白血病,病例,男，68岁，因健康体检时，发现颈部淋巴结肿大 及血象异常来院就诊。 查体：颈部淋巴结肿大，质稍硬，可移动，最大 直径2CM，肝肋下未触及，脾脏肋下可及。 辅助检查：血常规：WBC 54.43109/L，LYM77%， MXD 4% NEUT19 %，HGB 115g/L， PLT 234109/L 。 问题：该患最可能的诊断是什么？应进一步做哪些检查？如何治疗？,内容大纲,慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量
2、克隆性B淋巴细胞为特征。 这类细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不成熟的、功能异常的细胞。CLL均起源于B细胞，病因及发病机制尚不明确。 本病在西方国家是最常见的成人白血病，而在我国、日本及东南亚国家较少见 。,临床表现,本病主要见于50岁以上患者，中位发病年龄6570岁，男女患者比例约为21。 起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦，而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。 60%80%的患者有淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或出现融合。 CT扫描
3、可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。,半数以上患者有轻至中度的脾肿大，肝肿大多为轻度，胸骨压痛少见。 晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常易并发感染。 由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、Evans综合征等。 部分患者可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等）或继发第二肿瘤,实验室检查,（一）血象 以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞10109/L，淋巴细胞比例50%，淋巴细胞绝对值5109/L（至少持
4、续3个月）。 大多数患者的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞浆少，胞核染色质呈凝块状。 少数患者白血病细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。偶可见原始淋巴细胞。 多数患者外周血涂片中破损细胞（涂抹细胞或“篮细胞”）增多。可见少数幼稚淋巴细胞。 中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。,（二）骨髓象 有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。 骨髓活检CLL细胞对骨髓的浸润可呈结节型、间质型和弥漫型。,骨髓涂片,外周血涂片,（三）免疫学检查
5、 淋巴细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。 SmIgM或SmIgM和SmIgD为弱阳性，呈或单克隆轻链型；小鼠玫瑰花结试验阳性；CD5、CD19、CD79、CD23、CD43阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。 CLL缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。 患者中60%有低球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。,（四）染色体 常规显带1/31/2的患者有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率低，间期荧光原位杂交（FISH）技术能明显提高检出率，可检测到80%的患
6、者存在染色体异常。 如13q14缺失（50%）、12号染色体三体（20%）、11q2223缺失、17p13缺失和6q缺失等。 单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q2223缺失预后差。,（五）基因突变 50%60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因体细胞突变，IgVH突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞（后生发中心），此类病例生存期长；无IgVH突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞（前生发中心）。 无IgVH突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。 约10%15%的CLL存在p53基因突变（该基因位于17
7、p13），与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。,诊断与鉴别诊断,结合临床表现，外周血中单克隆性淋巴细胞持续性5109/L，骨髓中成熟小淋巴细胞40%，以及免疫学表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别： （一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症： 淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。,（二）淋巴瘤细胞白血病 侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤（如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤等）与CLL易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学，淋巴结及骨髓病理，免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。 滤泡淋巴瘤：细胞常有核裂并呈多形性，淋巴结或骨髓病理显示明显滤泡结构，免疫
8、表型示SmIg、FMC7和CD10强阳性，CD5阴性； 套细胞淋巴瘤：免疫表型为CD5、CD19、FMC7、cyclinD1阳性，CD23阴性，有特征性的染色体t（11;14）,（三）PLL： 多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的（55%）带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞55%、10%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。 （四）毛细胞白血病（HCL）： 临床特点为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见。少数患者白细胞升高达（1030）109/L。外周血及骨髓
9、中可见“毛细胞”，即有纤毛状胞浆突出物的HCL细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性、高表达CD25、CD11c和CD103。,临床分期,分期目的 : 帮助选择治疗方案及估计预后 CLL常用的分期标准包括Rai和 Binet 分期 （表6-9-7）,注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性,治疗,根据临床分期、症状和疾病活动情况而定 CLL为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期（Rai 0期或Binet A期）患者无需治疗，定期复查即可。,出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗： 体重减少10%、极度疲劳、发热（38）2周
10、、盗汗； 进行性脾肿大或脾区疼痛； 淋巴结进行性肿大或直径10cm； 进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加50%，或倍增时间6个月； 出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效； 骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重。 在疾病进展期（、期或C期），却无疾病进展表现者， 有时也可“观察和等待”。,既往CLL治疗多为姑息性，一般要求毒性小，能有效减轻肿瘤负荷，改善症状。 近来发现，治疗后完全缓解（CR）患者的生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可能清除微小残留病。,（一）化学治疗,（1）烷化剂： 苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB） 有连续和间断两
11、种用法。连续用药剂量为48mg/（m2d），连用48周。根据血象调整药物剂量，以防骨髓过度受抑制。间断用药总量0.40.8mg/kg，1天或分成4天口服，根据骨髓恢复情况，每24周重复一次。对初治CLL，该药CR率不足10%，总治疗反应率50%60%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有合并症的患者，以及维持治疗。 环磷酰胺 疗效与CLB 相当，组成COP或CHOP方案化疗并不优于单药治疗。 苯达莫司汀（bendamustine） 是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的CR率和治疗反应率。,（2）嘌呤类似物,氟达拉滨（
12、fludarabine，Flu） 用量一般为 2530mg/（m2d），连续3天或5天，静脉滴注，每4周重复一次。CR率达20%30%，总反应率约6080%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。 其他嘌呤类药物还有喷司他丁（pentostatin，dCF）和克拉屈滨（cladribine，2-CdA） 烷化剂耐药者换用Flu仍有效 嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺（FC方案），优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，并可用于治疗难治复发CLL。,（3）糖皮质激素,主要用于CLL合并自身免疫性血细胞减少时的治疗 一般不单独应用。但大剂量甲基泼尼松龙对难治性CL
13、L，尤其是17p缺失患者有较高的治疗反应率,（二）免疫治疗,（1）利妥昔单抗（rituximab） 是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，rituximab潜在的免疫抑制作用较弱。 （2）阿仑单抗（alemtuzumab，Campath-1H） 是人源化的鼠抗人CD52单克隆抗体，几乎全部CLL细胞表面均有CD52表达。多适用于具有不良预后因素（如p53缺失）、难治复发CLL患者。其主要副作用是严重的免疫抑制效应，明显增加了机会性感染的风险。,（三）
14、化学免疫治疗,利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性 利妥昔单抗联合Flu的CR率和生存率高于单用Flu FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率90%，40%以上CR患者的骨髓中PCR检测未发现微小残留病，是目前初治CLL获得的最佳治疗反应。,（四）造血干细胞移植,CLL患者年龄较大，多数不适合移植治疗。 预后较差的年轻患者可作为二线治疗方法。 在缓解期行自体干细胞移植（auto-SCT）治疗，效果优于传统化疗，部分患者微小残留病可转阴，但易复发。 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可使部分患者长期存活甚至治愈。常规方案的移植相关并发症多，非
15、清髓性移植（NST）技术不断成熟，有望降低移植相关死亡率，提高存活比例。,（五）并发症治疗,因低球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易感染，严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。 并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。 有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑局部放射治疗。,预后,CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达10余年，有的不足23年，多死于骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。 CLL临床尚可发生转化，预后不良，如Richter综合征、幼淋巴细胞白血病等。不到1%的CLL向ALL转化 。,谢谢！,