侵袭性真菌感染(ifi,ifd)的诊治策略-PPT文档.ppt

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1、前言 由于HSCT、实体器官移植的广泛开展,高强度免疫抑 制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内 介入、留置等,临床上IFI的发病率明显上升 IFI成为器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者 以及其他危重病患者的死亡原因之一 近年来亦常见于一些无明显免疫功能缺陷或基础性 疾病的社区获得性IFI 由于临床症状缺乏特异性,痰液真菌检查难以区分致 病菌或定植菌, 诊断有一定困难 已有更多抗真菌治疗药物供选择 主要内容 EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD） 的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则 真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物 定义侵袭性真菌病（诊断标准

2、） EORTC-IFICG 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为:两肺出现毛玻璃样 肺间质病变征象,伴有低氧血症 次要特征: 肺部感染的症状和体征 影像学出现新的肺部浸润影 持续发热96 h,经积极的抗菌治疗无效 侵袭性真菌病（IFD）诊断微生物学检查 合格痰经直接镜检发现菌丝,真菌培养2次阳性(包括曲霉属、 镰刀霉属、接合菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝,真菌培养阳性 合格痰或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊 内小体 血液曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(简称GM)(ELISA)检测连续2 次阳性 血液真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖

3、(G试验)连续2次阳性 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性 诊断 取样 体液体液 活组织检查活组织检查 共生菌群共生菌群无菌无菌 细针抽取物细针抽取物 感染感染 表皮样本表皮样本 血液血液 体液体液 新生隐球菌：CSF印度墨汁染色见隐球菌酵母有厚荚膜 刷刷 痰液痰液 支气管镜检查支气管镜检查 取样 “晕轮”征损伤 细针抽取物细针抽取物 支气管肺泡灌注液支气管肺泡灌注液 肺活检肺活检 活组织检查活组织检查 CTCT导引肺活检导引肺活检 在坏死肺组织中，见大量的菌丝 PASPAS染色：染色： 可见锐角分支、有分隔的菌丝 实验室诊断 样本 组织 活检 体液 血液 尿 脑脊液 人体分泌物 痰液 粘液 体表

4、口腔 伤口 皮肤 阴道 检测 直接 显微术 -光镜 -荧光 培养 免疫组化染色 间接 微生物物质 -代谢物如 1-3-D-葡聚糖 -酶如烯醇化酶 -细胞壁如 内毒素，半乳甘露聚糖 - 核酸如 PCR 血清学 -全细胞裂解物 -特异性抗体 血液 万能样本 大鼠单克隆抗大鼠单克隆抗 体体 EB-A2 EB-A2 + + 过氧化酶过氧化酶 夹心 ELISA检测曲霉菌半乳甘露聚糖 1 1 2 2 3 3 4 4 大鼠单克隆抗大鼠单克隆抗 体体 EB-A2 EB-A2 半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖色原体色原体 血液标本中真菌细胞壁成分 曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM) GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数

5、天表 达阳性, 对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价 值 GM检测需连续2次阳性 同样的试剂与方法测定曲霉抗原, 美国判定的阳性结 果为I 0.5, 而欧洲判定的阳性结果为 I1.5，判定的 折点不统一 认可将判定折点定为0.8 或2 次 0.5 1, 3 - - D葡聚糖抗原(G试验) 1, 3 - - D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁, 能特异性激活鲎的凝血因子G因子 G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染 需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据 市场上有2种G试验试剂盒 Fungitec G , 中华鲎, 判定折点： 20 pg/L阳性 Fungitell, 美洲鲎, 判定折点： 8

6、0 pg/L 阳性 聚合酶链反应（PCR） 由基因组开始由基因组开始 DNADNA 循环循环 1 1 循环循环 2 2 循环循环 n n n n循环后的基因丝链数量循环后的基因丝链数量 = 2= 2 n n 检测检测 合成合成 延长延长 杂交引物杂交引物 ( ) ( )变性 变性 DNADNA 探针探针 可视的增亮剂可视的增亮剂 曲霉菌 BlankophorBlankophor ( ( G. Armstrong, G. Armstrong, Hope Hospital, Hope Hospital, Manchester. Manchester. ( ( O. Zimmerman and R.

7、 Ruchel, Gottingen, Germany)O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany) 烟曲霉菌 黄曲霉菌 新生隐球菌 白色念珠菌 链格孢霉菌 烟曲菌 少根根霉菌 黄曲霉菌：球形孢子囊 皮炎芽生菌：26菌丝相， 有卵圆形单极分生孢子 37转变为酵母相 组织胞浆菌 副球孢子菌：37 多个出芽酵母 副球孢子菌病的组 织切片：芽生酵母 念珠菌：孢子及假菌丝 青霉菌 主要内容 EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD） 的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则 真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物 1979-2

8、000年美国血行感染病原体的变化 Martin G. N Engl J Med 2003 348:1546-1554 发生率增加3倍 1999199920002000200120012002200220032003 0 0 0,50,5 1 1 1,51,5 2 2 2,52,5 3 3 3,53,5 发生率发生率 (%) (%) 真菌感染的变迁 Pagano et al. Haematologica 2006; 91:1068-1075 其它霉菌其它霉菌 曲霉菌 念珠菌 其它酵母菌 四、常见的深部真菌有哪些？ 各种侵袭性真菌感染的破坏性 Pagano et al. Haematologica

9、 2006; 91:1068-1075 病例数伤亡率 病例数 曲霉菌 接合菌 镰刀霉 念珠菌 隐球菌 毛孢子菌 0 100 200 300 400 42% 61% 53% 33% 50%29% 平衡作用 早期积极治疗 不利不利有益有益 平衡作用 早期积极治疗 有益有益不利不利 Bow et al, Cancer 2002. 94: 3230-46 已确诊侵袭性真菌感染已确诊侵袭性真菌感染 比数比比数比 倾向于对照倾向于对照倾向于预防倾向于预防 0.010.010.10.1 1 1 1010100100 治疗有效治疗有效 浅部感染浅部感染 所有死亡所有死亡 与真菌有关的死亡与真菌有关的死亡 已确

10、诊曲霉菌病已确诊曲霉菌病 中性粒细胞减少症患者 预防性治疗的荟萃分析 起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645 134例念珠菌血症 主要内容 EORTC/IFICG和NIAID/MSG对 IFI（IFD） 的诊断标准 我国侵袭性肺真菌病的诊断标准与治疗原则 真菌感染的变迁 真菌感染的治疗药物 抗真菌药作用模式 麦角固醇麦角固醇 多烯类多烯类 如如 两性霉素两性霉素 B B 唑类唑类 如如 氟康唑氟康唑 核苷类核苷类 如如 5- 5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 角鲨烯角鲨烯 羊毛甾醇羊毛甾醇 K

11、 K+ + Mg Mg 2+ 2+ 丙稀胺丙稀胺 如如 特比奈芬特比奈芬 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 棘白菌素棘白菌素 类类 如如 卡泊芬净卡泊芬净 尼可霉素尼可霉素 核酸合成核酸合成 葡聚糖合成葡聚糖合成 甲壳质合成甲壳质合成 抗真菌药的治疗窗 麦角固醇麦角固醇 核酸合成核酸合成 葡聚糖合成葡聚糖合成 甲壳质合成甲壳质合成 核酸合成核酸合成 胆固醇胆固醇 蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成蛋白质合成 甘露聚糖合成甘露聚糖合成 人人真菌真菌 抗真菌药作用模式 麦角固醇麦角固醇 多烯类多烯类 如如 两性霉素两性霉素 B B 唑类唑类 如如 氟康唑氟康唑 角鲨烯角鲨烯 羊毛甾醇羊毛甾醇 K K+ + Mg

12、 Mg 2+ 2+ 乙酰辅酶乙酰辅酶A A 棘白素类棘白素类 如如 卡泊芬净卡泊芬净 葡聚糖合成葡聚糖合成 目前治疗药物: 作用机制和疗效 两性霉素两性霉素 B B细胞膜细胞膜与麦角固醇结合，导致与麦角固醇结合，导致 细胞死亡细胞死亡 强效、广谱抗菌活性强效、广谱抗菌活性 氮唑类氮唑类细胞膜细胞膜 抑制负责麦角固醇合成的抑制负责麦角固醇合成的 CYP-450CYP-450酶，破坏细胞膜酶，破坏细胞膜 抗菌谱和抗菌活性差异很大抗菌谱和抗菌活性差异很大 卡泊芬净卡泊芬净 细胞壁细胞壁抑制葡聚糖合成，破坏抑制葡聚糖合成，破坏 细胞壁结构细胞壁结构 广谱抗真菌活性，联合广谱抗真菌活性，联合 治疗中有加

13、乘作用治疗中有加乘作用 制剂制剂 真菌细胞靶位真菌细胞靶位 作用方式作用方式临床意义临床意义 CYP-450=细胞色素 P-450. Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Stevens DA, Bennett JE. In: Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:448-459; Graybill JR et al.

14、 Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Franzot SP, Casadevall A. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:331-336. Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 核苷类似物 -(1,3)-D-葡聚糖 麦角甾醇 多烯 氮唑类 真菌细胞膜 磷脂双分子层

15、 真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-葡聚糖 -(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂 细胞核 棘白菌素类 (卡泊芬净) 多烯类(两性霉素B)与固醇结合 唑类 (氟康唑)抑制负责合成的 CYP-450酶 抗深部真菌治疗药物抗深部真菌治疗药物 现有的广谱抗真菌药 多烯类多烯类 唑类唑类 棘白素类棘白素类 卡泊芬净卡泊芬净 两性霉素两性霉素 B B 两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体 AbelcetAbelcet Amphocil/AmphotecAmphocil/Amphotec 酮康唑酮康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 新的抗真菌药 寻找新药的必要性 现有药物多数为抑菌，疗效不

16、够满意 毒性大，不良反应多 第二代三唑类 Voriconazole Posaconazole Ravuconazole 棘白菌素类（ Echinocandins ） Caspofungin(卡泊芬净) Micafungin Anidulafungin 体外抗菌谱活性比较 真菌真菌 AMB FCZ ITZ AMB FCZ ITZ VCZ VCZ PCZ RCZ CF PCZ RCZ CF MF MF AF AF 白色念珠菌白色念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 平滑念珠菌平滑念珠菌 新生隐球菌新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌

17、 粗球孢子菌粗球孢子菌 巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌烟曲霉菌 毛霉菌毛霉菌 根霉菌根霉菌 镰刀菌镰刀菌 唑类唑类candinscandins 体外抗菌谱活性比较 Fungus AMB FCZ ITZ VCZFungus AMB FCZ ITZ VCZ PCZPCZ RCZ CF MF AF RCZ CF MF AF 白色念珠菌白色念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 平滑念珠菌平滑念珠菌 新生隐球菌新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌 粗球孢子菌粗球孢子菌 巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌 卡氏肺

18、孢子虫卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌烟曲霉菌 毛霉菌毛霉菌 根霉菌根霉菌 镰刀菌镰刀菌 唑类唑类candinscandins 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫 体外抗菌谱活性比较 Fungus AMB FCZ ITZFungus AMB FCZ ITZVCZVCZPCZPCZ RCZ CF RCZ CF MF AFMF AF 白色念珠菌白色念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 近平滑念珠菌近平滑念珠菌 克柔念珠菌克柔念珠菌 平滑念珠菌平滑念珠菌 新生隐球菌新生隐球菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌 粗球孢子菌粗球孢子菌 巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫 烟曲霉菌烟曲霉菌 毛霉

19、菌毛霉菌 根霉菌根霉菌 镰刀菌镰刀菌 新生隐球菌新生隐球菌 唑类唑类candinscandins 热病2006指南念珠菌治疗 95% (S ) (S) 氟康唑,科赛斯 或伏立康唑 (S)(S)? R95% (S)? (S)95% (S)曾用过两性霉 素B 1 葡萄牙念珠菌 氟康唑,科赛斯 或 伏立康唑 (S)(S)? R95% (S)? (S)95% (S)三唑类预防, 曾用过 两性 霉素B 1 季也念珠 菌 科赛斯, 两性霉 素B或伏立康唑 (S)95% (S- I) 99% (S- I) 69%5% R血液系统恶性 肿瘤, 三唑类预防 15 克鲁念珠 菌 氟康唑,科赛斯 或两性霉素B (S

20、)(S)99% (S)58% (S)98% (S)粒细胞减少 619 热带念珠菌 氟康唑,科赛斯 或两性霉素B (S-I)(S-I)95% (S)99% (S)4% (S-DD)99% (S)三唑类预防、 新生儿、异物 1129 近平滑念珠 菌 科赛斯, 两性 霉素B或伏立康唑 (S)(S)95% (S- I) 92% (S- I) 50% (R)85%90%(S- DD) 血液系统恶性 肿瘤， 三唑类预防 1224 光滑念珠 菌 氟康唑,科赛斯 或两性霉素 B (S)(S)95% (S)99% (S)93% (S)97% (S)HIV/AIDS, 手术 4563 白色念珠 菌 对已知菌株的

21、治疗 Mica/ anidul a 科赛斯两性霉素 B 伏立康唑伊曲康唑氟康唑 体外敏感性 % 危险因素念珠菌 分离率 % 曲霉菌: 目前的治疗方法 两性霉素两性霉素B B 是疗效的是疗效的“金标准金标准”，但是安全性和耐受性不佳，但是安全性和耐受性不佳 肾毒性导致：肾毒性导致： 住院时间延长，费用增加住院时间延长，费用增加 肾功能衰竭肾功能衰竭增加死亡率增加死亡率 三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌曲霉菌 的可靠的可靠 的临床疗效的临床疗效 氟康唑不具备有临床意义的抗氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌曲霉菌 活性活性 伏立康唑具备抗伏立康唑具备抗

22、曲霉菌曲霉菌 的临床疗效的临床疗效 伊曲康唑具有抗伊曲康唑具有抗曲霉菌曲霉菌 的适应症的适应症 以上两者在肌酐清除率小于以上两者在肌酐清除率小于30ml/min30ml/min均不能使用均不能使用 。 Andriole VT. J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Groll AH et al. Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Denning DW. Clin Infect Dis 1998;26:781-805; Sawaya BP et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:154-164; Gray

23、bill JR et al. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1775-1777; Bates DW et al. Clin Infect Dis 2001;32:686-693; Denning DW et al. Clin Infect Dis 2002;34:563-571. 黄曲霉菌黄曲霉菌 烟曲霉菌烟曲霉菌 土曲霉菌土曲霉菌 黑曲霉菌黑曲霉菌 构巢曲霉菌构巢曲霉菌 杜氏念珠菌 光滑念珠菌 高里念珠菌 乳酒念珠菌 克柔念珠菌 解脂念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 皱褶念珠菌 热带念珠菌 假热带念珠菌 念珠菌念珠菌 白色念珠菌白色念珠菌 非白色念

24、珠菌 卡泊芬净的抗菌谱卡泊芬净的抗菌谱 卡泊芬净治疗前 食道念珠菌病的治疗食道念珠菌病的治疗 这例艾滋病患者的氟康唑和两性霉素B(包括脂质体剂型)治疗 均失败。唯一略有帮助的方法是咀嚼伊曲康唑胶囊 Images courtesy Laboratory for Medical Mycology, University of Texas Medical School-Houston, Houston, TX 卡泊芬净治疗后 Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-189 美国感染病协会念珠菌病治疗指南美国感染病协会念珠菌病治疗指南 无中性粒细胞减少

25、症的患者两性霉素B 0.6-1.0 mg/kg/天 氟康唑 400-800 mg/天，静脉或口服给 药 卡泊芬净 首日70 mg负荷剂量，随后以 50 mg/天维持，静脉输注 中性粒细胞减少症患者两性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/天 脂质体两性霉素B 3.0-6.0 mg/kg/天 卡泊芬净 首日70 mg负荷剂量，随后以 50 mg/天维持，静脉输注 卡泊芬净经验性治疗试验 疗效反应率 MITT Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402 理想的总体反应 - 随访7天时存活 - 退热 - 成功治疗基线感染 - 无突破性感染 - 无中途停药

26、-10-5051015 2560 差异 % 有利于AmBisome 有利于卡泊芬净 卡泊芬净经验性治疗试验 安全性终点 Walsh et al. N Engl J Med 2004;351:1391-1402 肾毒性 输液相关AE 药物相关AE 因药物相关AE停药 -30-20-10010 差异 % 有利于 卡泊芬净 有利于 AmBisome 侵袭性念珠菌病的治疗策略 Spellberg et al. Clin Infect Dis 2006; 42:244-251 侵袭性念珠菌病 确诊/拟诊 否 氟康唑 卡泊芬净 脂质体两性霉素B 伏立康唑 光滑念珠菌 克柔念珠菌 （的风险）? 否 血液动力

27、学不稳定? 是是 对卡泊芬净产生反应对卡泊芬净产生反应 卡泊芬净 vs. 两性霉素B对念珠菌的临床活性 Sable et al. ECCMID, Milan 2002; Abstr 白念白念 近平滑近平滑 热带热带 克柔克柔 光滑光滑 季也蒙季也蒙 6464 % 70%70% 85%85% 77%77% 100%100% 100% 对两性霉素对两性霉素B B 产生反应产生反应 58%58% 66%66% 71%71% 80%80% 81%81% 65%65% 卡泊芬净 两性霉素B 卡泊芬净治疗新生儿侵袭性念珠菌病 Odio et al. Pediatr Inf Dis J 2004; 23:1

28、093-1097 卡泊芬净 剂量最高达 2 mg/kg/d 反应 10例两性霉素B去氧胆酸治疗无效的念珠菌血症 白念 近平滑 热带 光滑 无毒性无毒性 侵袭性曲霉菌病的治疗策略 否 环孢素 P450诱导剂 肝/肾功能异常 A L G 侵袭性曲霉菌病侵袭性曲霉菌病 ( (脂质剂脂质剂) ) 两性霉素两性霉素B B 卡泊芬净卡泊芬净 伏立康唑伏立康唑 失 败 卡泊芬净卡泊芬净 是是 ( (脂质剂脂质剂) ) 两性霉素两性霉素B B 卡泊芬净卡泊芬净 卡泊芬净一线治疗肺曲霉菌病 Candoni et al. Eur J Haematol 2005; 75:227-233 研究开始时7例确诊/ 25例

29、拟诊 31例中性粒细胞减少 n=32 总体 18例 (56%) 理想治疗反应 G-CSF + 卡泊芬净 70 50 mg/d 血液系统恶性肿瘤 卡泊芬净挽救性治疗侵袭性曲霉菌病 挽救性治疗侵袭性曲霉菌病 两性霉素B治疗无效/不耐受 泊沙康唑 n=107 两性霉素B 脂质复合体 40%40%40% 伏立康唑 n=144 卡泊芬净联合治疗侵袭性曲霉菌病 Maertens et Al. Cancer 2006 有效率 (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 所有患者 联合两性霉素B 联合伊曲康唑 接受 7 Days 联合治 疗的患者 3/7 8/16 50% 60%

30、 18/30 29/53 联合伏立康唑 总体 3/6 6/9 18/26 27/41 43% 55% 66% 69% 66% 50% 良好反应率 侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素 抗真菌治疗 宿主防御系统 感染的阶段 适当 治愈 早期 不适当 恶化 晚期 目标治疗 经验治疗 先发治疗 理想的抗真菌治疗策略 仅使用 安全、有效并且抗菌谱包括病原菌的抗真菌药，剂 量要准确调；首先增强病人抵抗力（应用CSF） 仅治疗(但要快） 高度怀疑真菌感染的病人 , 属于已肯定的高危人群 必须排除 低风险或不太可能患真菌感染性疾病的病人 绝对依赖于 临床、影像及实验室检测结果的正确综合分析 永远避免 毫无根据的一级预防性治疗 采取 早期积极治疗策略, 二级预防治疗 卡泊芬净具备理想的抗真菌疗效 抑制真菌细胞壁生物合成 与两性霉素B疗效相当* 耐受性优于两性霉素B* 卡泊芬净对于天然或获得性耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧 啶菌株均有抗菌活性 临床上目前尚未分离到对卡泊芬净天然耐药的念珠菌株 理想的抗真菌治疗策略