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1、大纲,结构与功能 相关信号通路 抑制剂在临床的应用,大纲,结构与功能 相关信号通路 抑制剂在临床的应用,结构与功能,位于人类7号染色体长臂（7q31）； 肝细胞生长因子(HGF)的受体； 具有酪氨酸激酶活性； 参与细胞信息传导、细胞骨架重排； 细胞增殖、分化和运动相关；,结构与功能,，亚基组成的异二聚体 胞外域，跨膜区，胞内区 三个部位组成,原发性扩增比例,EGFR-TKI获得性耐药,EGFR 靶基因改变 60%,旁路激活20%,机制不明 15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,总结,位于人类7号染色体长臂（7q31）； ，亚基组
2、成的异二聚体； 肝细胞生长因子(HGF)的受体； 参与细胞信息传导、细胞骨架重排； 细胞增殖、分化和运动相关；,大纲,结构与功能 相关信号通路 抑制剂在临床的应用,HGF/c-Met信号通路,HGF/c-Met信号通路,基因重排，激活突变，扩增 蛋白过表达 蛋白的异常持续活化,HGF/c-Met信号通路,HGF/c-Met信号通路,Abstract：9021 携带MET外显子14改变的不同组织学类型的298例肺癌基因组综合分析,Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2016 Abstract 9021.,多样的METex14外显子改变在非小细胞肺癌患者中发生率约2.
3、7%，且不论年龄包括老年患者及所有组织类型 METex14改变最常见于腺鳞癌（8.2%）和肺肉瘤样癌（7.7%） METex14改变中约15%患者出现MET扩增,Sai-Hong Ignatius Ou.et al. ASCO 2014 Abstract 9021.,总结,基因重排，激活突变，扩增；蛋白过表达；蛋白的异常持续活化； 在低分化腺癌中表达量升高； 与EGFR-TKI获得性耐药相关；,大纲,结构与功能 相关信号通路 抑制剂在临床的应用,抑制剂在临床中的应用,单克隆抗体 小分子酪氨酸激酶抑制剂,抑制剂在临床中的应用,抑制剂在临床中的应用,capmatinib (INC280),Abst
4、ract 9020 capmatinib (INC280) 联合吉非替尼在EGFR敏感突变/cMET+NSCLC患者中一项单臂Ib/II期研究：II期临床研究结果报告,Preseted by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.,capmatinib (INC280),INC280是高选择性cMET抑制剂，其联合EGFR-TKIs在EGFR敏感突变/ cMET+NSCLC患者中显示了临床前和初步临床活性。 本研究是评估INC280 联合吉非替尼在经吉非替尼/厄罗替尼/阿法替尼治疗进展后的EGFR敏感突变合并cMET+ NSCLC患者中Ib/II期临床研究(NCT01
5、610336)。 此次报告II期剂量扩展阶段临床研究数据。,Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.,研究设计 Ib/II期、单臂、开放、多中心临床研究,Presented by: Yi-Long Wu. Abs 9020 ASCO 2016.,主要终点( II期 )：ORR 次要终点( II期 ) : OS、 DoR、PFS 、AE、PK,capmatinib (INC280),EGFR+（exon19del/L858R，无T790M） 曾接受过EGFR TKI治疗 耐药后cMET+（免疫组化3+, 或免疫组化2+且基因拷贝数GCN 5） 8
6、3名患者。期推荐剂量为INC280/400mg（BID）+吉非替尼/250mg（QD）。,Presented by:,研究结果,总人群ORR 31%；DCR 81% ；mPFS 24周 (95%CI 16.624.1) GCN 6 亚组, ORR 50% DCR 84%；各亚组mPFS未成熟,研究结论,capmatinib (INC280) 联合吉非替尼显示初步临床疗效，尤其是在高水平cMET扩增肿瘤患者中 capmatinib 联合吉非替尼为EGFR突变合并cMET+ NSCLC患者提供了新的治疗思路,Crizotinib,多靶点药物； 可用于c-MET扩增及c-MET突变；,Present
7、ed by: Alexander Drilon MD,Crizotinib（ c-MET扩增）,2015年ASCO会议 入组24例，11例PR(45.83%),3例SD(12.5%),5例PD(20.8%);,Presented by: Alexander Drilon MD,Presented by: Alexander Drilon MD,Antitumor Activity and Safety of Crizotinib in Patients with Advanced MET Exon 14-Altered Non-Small Cell Lung Cancer,Clinical S
8、cience Symposium: Actionable Mutations Redefined; Mon, Jun 06 10:09 AM 10:21 AM; Abstract 108,Crizotinib,MET Exon 14-Altered Lung Cancers,Incidence 3-4% of nonsquamous NSCLCs 20-30% of sarcomatoid lung carcinomas Clinicopathologic Features older patients proportion of never smokers patients should b
9、e screened regardless of these clinical features 15-20% with concurrent MET amplification,Crizotinib, of the 5 patients: 2 awaiting confirmation, 3 cannot be confirmed this patient discontinued therapy in cycle 1, response imaging could not be performed but response-evaluable per protocol,Presented
10、by: Alexander Drilon MD,Crizotinib,本研究中93.8%（15/16）患者仅有MET 14外显子突变，与MET扩增不重叠， 提示MET 14外显子突变与MET扩增在大部分病例中是两个相互独立、可分别使用药物治疗的生物标志物。,Presented by: Alexander Drilon MD,Cabozantinib XL184,NCT00940225.,Cabozantinib XL184,总结,目前有3种药物：克唑替尼，XL184，INC280； 克唑替尼可用于突变的患者中； INC280可用于EGFR-TKI治疗后耐药的患者中；是唯一一个c-met单靶点药物；,