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1、1,细菌耐药-全球性难题,1920-1960年 G+菌 葡萄球菌链球菌 1960-1970年 G-菌 铜绿假单胞等 70年代末至今 G+，G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱-内酰胺酶（G-） AmpC酶 诱导性-内酰胺酶（G-）,2,细菌对抗生素耐药的机制,改变细胞膜的通透性，使抗生素渗透障碍 改变抗生素的作用靶位 产生灭活酶和钝化酶 泵出机制,3,细菌耐药的最主要原因： 革兰氏阴性杆菌产-内酰胺酶,近年热点： ESBLs(TEM和SHV型)-超广谱-内酰胺酶 去阻遏AmpC酶- AmpC型(诱导性)-内酰胺酶 新视点
2、： 质粒介导的AmpC酶 酶抑制剂耐药TEM型酶 超广谱A型-内酰胺酶(PER-1；Toho-1，2) 超广谱D型-内酰胺酶(OXA-2，-10) 质粒介导锌酶(IMP-1) 锌非依赖性水解碳青酶烯-内酰胺酶,4,-内酰胺酶分类,5,ESBLs与AmpC酶的区别,-2,-5 -9,6,超广谱-内酰胺酶 Extended-spectrum beta-lactamases,主要由肠杆菌科的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。 但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌等。 对三、四代头孢和氨曲南耐药，但对亚胺培南敏感。 由质粒介导，由普通TEM及SHV型-内酰胺酶基因再次突变而来
3、(三代广谱头孢菌素的不合理使用)。 质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药。水平传播，可导致医院感染的爆发。 可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。 易漏检。,7,ESBLs的发展历史,1983年首先在德国发现 90年代以来，成为全球性的问题 香港：90年 ECO(1.6%) KL(2.8%) EN(24.1%) 95年 ECO(2.6%) KL(10.8%) EN(22.7%) 广州：95年ECO、KPN(5%,ICU默沙东) 96年ECO(18%) KPN(19%) EN(16%) 98年ECO(40%) KPN(38%) EN(38%),8,质粒传导超广谱
4、-内酰胺酶,E. coli or Klebsiella,Klebsiella,Plasmid transfer,CBD,9,Tetracycline,Gentamicin & Tobramycin,Ceftazidime,Penicillins,Quinolones,多重耐药细菌的质粒结构,Amikacin,Ceftriaxone,Trimeth/sulfa,CBD,10,选择产生ESBLs的危险因素 头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株 1.产生ESBLs的病人53%曾经在前一个月使用过头孢 他啶。 2.在ESBLs爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的 六倍。 3.用头孢他啶治疗中性粒细胞减
5、少性发热的儿科肿 瘤病房发生ESBLs爆发流行 AAC.1992,1991-1996./AAC.1994,1990 /Ann intera med 1993,11,选 择 性 压 力,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs，AmpC酶的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA,MRSE及PRP发生率明显上升的一个重要原因，合理使用第三代头孢菌素已经迫在眉睫。,12,防止产生ESBL的菌株出现及其定殖,改变抗生素治疗策略-一旦产生爆发流行 的产ESBLs的菌株往往是多重交叉耐药，将限制其他抗生素的使用，使临床抗感染治疗陷于困境。碳青霉烯类抗生素或其他新型的抗生素取代三代头孢菌素后
6、可减少ESBLs的流行。 隔离定殖或感染的病人。 对医院高危病区进行细菌流行分布监测。 Gold HS. Monllering RC. NEJM 1996,13,如何从普通药敏试验结果来判断细菌是否产ESBL,临床药敏报告实例： 阿莫西林 耐药 阿莫西林+棒酸 中介 哌拉西林 耐药 哌拉西林+他唑巴坦 敏感 头孢噻肟 耐药 头孢曲松 耐药 头孢他啶 敏感 氨曲南 敏感 环丙沙星 耐药,大多数的-内酰胺类抗生素(青霉素、头孢菌素)、喹诺酮类抗生素耐药 头孢三代中出现两个或以上耐药 体外药敏试验中加酶抑制剂后比使用单一抗生素时更敏感(由原来的耐药转为中介或敏感) 头孢三代的MIC=2 以上情况中的
7、任何一种出现，即要考虑是产ESBLs的菌株的极大可能。,14,ESBLs治疗,碳青霉烯类抗生素(IMP)-首选 头霉烯类(CFX)-须联合用药 -内酰胺类/酶抑制剂(必须给予相当高的剂量， 但这在体内往往是做不到的) 氨基糖苷类(AMK)-须联合碳青霉烯类,15,“When Enterobacter organisms are isolated from blood, it may be prudent to avoid third-generation cephalosporin therapy regardless of in-vitro susceptibility“ 当在血培养标本中分
8、离到肠杆菌属的细菌时，则无论体外药敏试验敏感与否，均应谨慎地避免使用三代头孢菌素治疗。,Chow et al. Ann Intern Med 1991 115:585-90,16,AmpC酶概述,产生机制 染色体上的Amp基因（通常处于被抑制状态） 突变去阻遏活化， 编码产生Amp C 酶 诱导机制 PBPs 4，7a，7b（Sanders CC.，1997）,17,AmpC酶概述,近来还发现质粒介导的AmpC酶。 来源：染色体上的AmpC转移至质粒，使ECO和KPN的临床分离株获得质粒介导的AmpC酶。 染色体上的基因来自肠杆菌属、枸橼酸菌属和假单胞菌属。 已报告13种：ACT-1，ATH-
9、1，BIL-1，CMY-1，2，FOX-1，2，LAT-1，2，MIR-1，MOX-1，SAL-1等,18,AmpC酶概述,产生菌株 100% 铜绿假单胞菌 100% 吲哚(+)变形杆菌 80% 肠杆菌属 80% 枸橼酸菌属 80% 沙雷菌属,19,AmpC酶特点,往往在抗生素治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续、大量产酶的耐药菌株（去阻遏突变株）。 泰能(亚胺培南)是许多潜在的酶诱导剂之一，但没有选择去阻遏突变株的作用。(强诱导、弱变异) 许多新型头孢菌素是弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株的作用。(弱诱导、强变异),20,AmpC酶的临床意义,随着新型头孢菌素的使用上升，能产生AmpC酶，
10、导致对-内酰胺多重耐药的菌株迅速出现并成为医院感染的重要病原菌。 ICU和灼伤等重症患者对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生AmpC酶的细菌高度易感，成为上述病区的严重问题。 只有严格控制某些新型-内酰胺类抗生素的使用，才能控制这一严重的问题。,21,AmpC酶小结,AmpC酶可引起革兰阴性杆菌对三代头孢菌素和单酰胺类抗生素的耐药。对抑制剂不敏感。 AmpC酶具有一定的诱导性。 AmpC酶不仅可由染色体且可由质粒介导。 AmpC表达的调控机制未明，据认为与Amp R、Amp D、Amp E 和Amp G有关。,22,AmpC酶的治疗,碳青霉烯类 四代头孢菌素： 头孢吡肟/头孢匹罗,第 三 代
11、 头 孢 菌 素,过度使用后的选择作用,G-,G+,产 ESBL 的大肠杆菌，肺炎克雷伯菌 等,高产 AmpC 酶的肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等,MRSA VRE PRP,对第三代及第四代头孢菌素等 耐药,对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂 耐药,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素， 第四代头孢菌素,万古霉素,24,重症感染经验用药的原则,最初治疗的基本原则：及时、足量、广谱/联合； 重锤猛击(hitting hard) 广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始；最初经验治疗选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体。 延迟使用足够(剂量+广谱)的抗生素治疗，容易诱导细菌耐药，增加治疗难度及
12、病死率。 注意当今细菌耐药的特点，避免诱发ESBL及AmpC。 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。,25,泰 能 在院内获得性肺炎时,重锤猛击,重症院内获得性肺炎,26,什么是,起始经验治疗使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。尤其在治疗呼吸机相关性肺炎时为避免不充分的抗生素治疗，最安全可靠的方法是应用“重锤猛击”原则，即早期应用强有力广谱抗生素，然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱.,重锤猛击,27,为什么要用 “广谱抗生素”,调整起始抗菌治疗方案的原因,28,为什么要 “早期进行经验治疗”,在不同时间开始充分抗菌治疗，呼吸机相关肺炎病死率的不
13、同,死亡率,29,抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素,美国圣路易斯华盛顿大学附属Barnes-Jewish医院1997-1999年492例血源感染被评价。 147例(29.9%)覆盖不足，病死率61.9%;覆盖足够组病死率28.4%；相对危险度(RR)2.18,95%CI 1.77-2.69;P0.001 多因素回归分析表明：覆盖不足是决定预后的独立危险因素。校正OR 6.86, 95% CI 5.09-9.24, P0.001,(Ibrahim EH,etal.Chest 2000,118:146),30,最常见病原体和最初经验性治疗未覆盖比率 VRE(N=17，100%) CONS(n
14、=96,21.9%) MRSA(n=46,32.6%) 念珠菌属(n=41,95.1%) 铜绿假单胞菌(N=22，10%) 结论：最初经验性治疗覆盖不足组与覆盖足够组比较，病死率明显增高。临床上应努力改善ICU内血源感染的治疗不足，特别是针对耐药菌和念珠菌感染,31,欧洲的研究(西班牙，Alvarez-Lerma等),ICU内530例565次NP(91.9%接受MV)； 根据细菌培养和药敏结果评价抗生素覆盖足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培养； 可供评价430例次，其中214例次更换抗生素，更换指征：未覆盖分离菌(62.1%)、治疗失败 (36.0%)、治程中
15、出现细菌耐药(6.5%)、其他（11.7%）； 病死率：足够组16.2% Vs 不足组24.7%(p=0.04)。,(Intensive Care Med.1996),32,南美的研究(阿根廷，Lun等),内、外科ICU132例VAP； 全部病例行BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物； 病死率(71.4% Vs69.6%, p=0.899); 治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB(ESBL etc.)和MRSA的存在有关； BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关(p0.05) 病死
16、率：足够组37.5%Vs 不足组91.2% (p 0.01),(Chest.1997),33,美国的研究(Kollef等),130例内科ICU内VAP，mini-BAL阳性46.2%; 细菌阳性60例中73.3%(44/60)为抗生素覆盖不足(病原体对经验性使用的抗生素显示耐药)，7例未予经验性治疗。70例细菌培养阴性者经验性治疗足够(N=9)； 病死率：足够组26.7% Vs 不足组60.8%。多变量回归分析显示最初抗生素覆盖不足是影响病死率的最重要决定因素。,(Chest.1998),34,如经验性初治方案覆盖不足,随后再改变方案确能引起死亡率增加，即使根据培养结果来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比选用足够覆盖的初治方案有所增加,35,什么是 “强有力的抗生素”,细菌对4种抗生素的平均敏感率（%）,36,泰能 是“重锤猛击”最佳选择,抗菌谱广：具有均衡的抗菌谱，覆盖大 部分革兰氏阴、阳性菌； 杀菌力强：不受各种耐药酶（如ESBLs） 的影响，杀菌迅速而有效； 早期使用：敏感率较高，有效降低死亡率。,37,抗菌谱广，才能降低经验治疗的换药率 杀菌能力强，才能有效控制感染 用药早，才能降低患者的死亡率 所以我们要 ！,在院内获得性肺炎时.,重锤猛击,38,