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1、第三十九章,-内酰胺类抗生素,掌握: 靑霉素、头孢菌素的作用,机制,应用不良反应及防治 熟悉: 耐药性;半合成靑霉素各类特点 了解: 非典型-内酰胺类抗生素, -内酰胺酶抑制剂药名,第一节,分类、抗菌作用机制和耐药机制,一、分类： 1、青霉素类： 天然青霉素 人工半合成青霉素 2、头孢菌素类 ：一、二、三、四代 3、其他-内酰胺类 4、-内酰胺酶抑制药,-内酰胺环,二、抗 菌 机 制,抑制细胞壁合成,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,D-丙,NACMur-NACGA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5
2、,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,转肽酶,D-丙,（甘,金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图,青霉素,(-),:抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,转肽酶,-内酰胺环+ PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抗菌机制,抑制,杀菌作用特点： 1.对人和动物毒性小 2.对繁殖期细菌静止期细菌,三.耐药机制,1.产生水解酶-内酰胺酶,青霉素的基本结构,-内酰胺酶,6-APA,2.-内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制机制”,3. PBPs发生改变,细菌细胞壁或外膜通透性改变 5
3、.增强药物外排 6. 细菌自溶酶减少,第二节 青霉素类,青霉素G,半合成青霉素,青霉素的基本结构,6-APA,苄基,酰胺酶作用位点,内酰胺酶作用位点,来源及化学,水溶液极不稳定, 室温中24h大部分失效,且易致敏. 注意:现用现配; 剂量用国际单位”U”表示,青霉菌培养液提取(X ,F,G,K,双H),青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,1.吸收：不po, im吸收迅速而完全 2.分布：C外液; 房水、脑脊液浓低 3.排泄: 90%肾分泌; t1/2:0.51小时,临床上 im 2次/日，
4、ivgtt 1次/日,因为有抗生素后效应(PAE),【体内过程 】,为什么？,延长青霉素的作用时间，可采用 难溶制剂 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素（长效西林),与丙磺舒合用,【抗菌作用】 对G+（球、杆菌）G球菌有强大杀菌 对G杆菌作用弱。,1.对多数G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌,“两对半”,2. G+杆菌：白喉杆菌 炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、 不耐药的淋病奈瑟菌,4.少数G-杆菌： 如流感杆菌、百日咳杆菌 5.螺旋体： 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体 6.放线菌,无效:真菌,原虫,
5、立克次体,病毒,【临床应用】,G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎 大叶性肺炎,脓胸,支气管肺 心内膜炎(大量 ivgtt) G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用。,G-球菌感染：流脑, 淋病 螺旋体感染：梅毒,【抗菌特点】 （1）青霉素对G+菌作用强 （2）对繁殖期细菌作用强 （3）对敏感菌有杀灭作用，而对人和 动物细胞无损伤,【不良反应】 1变态反应 最常见 皮肤过敏(荨麻疹、药疹等) 和血清病样反应较多见 最严重：过敏性休克,症 状,What will happen ?,喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症,血管扩张导致循环衰竭，出现: 血压下降、脉搏细弱、心律失常等
6、症,中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症,返回,原 因,内含不稳定的-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生： 降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物; 聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物； 这些具有致敏性的反应产物 （半抗原）与体内蛋白质结 合形成抗原，引起变态反应。,什么原因呢,返回,致敏原 (初次),机体,IgE（抗体）,+,肥大细胞、嗜硷性粒细胞,IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒细胞,致敏原 （再次）,脱颗粒,释放生物活性介质 （如组胺、缓激肽、SRS-A）,皮肤 （寻麻疹）,呼吸道（哮喘、 变应性鼻炎）,胃肠道 （恶心、呕吐、 腹痛、腹泻）,全身性 （过敏性休克）,返回,速
7、发型超敏反应的发病机制,抢救,停药； 皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次； 建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发； 其它：补充血容量、升压、给氧、使用呼吸机等。,一定要及时!,返回,肾上腺素受体激动剂,激动、-R,产生较强的型、型作用： 兴奋心脏;舒张冠脉； 收缩血管;升高血压； 舒张支气管平滑肌; 抑制肥大细胞释放过敏性介质。,肾上腺素（adrenaline),返回,首选,预防：重在预防,严格掌握适应症，避免局部用药； 详细询问病史； 用药前必须皮试； 青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；
8、避免病人在饥饿状态时用药； 注射青霉素后必须至少观察30分钟； 必须备好急救药品和急救设备。,记住了吗？,初次用、停药72小时以上或换批号者必须做 方法：id 1000u/ml的青霉素 0.050.1ml，15min后观察: 局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,2赫氏反应 治疗梅毒、钩端螺旋体感染时，可出现症状加剧现象，68h出现，1224h消失。 表现：全身不适、寒战、咽痛、胁痛、 心跳加快 机理：螺旋体释放内毒素,3其他不良反应 1)局部痛，红肿或硬结 2)量过大或 iv快-大脑皮层刺激症 鞘内注射-脑膜或神经刺激症 3)大量滴注-高钾或高钠血症，甚 心功抑制,【药物相互作用】 (1)与丙磺舒
9、合用效能 (2)与氨基苷类合用协同，但不能混 合静注。 (3)与抑菌药合用效能。 (4)不能与重金属，铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用,半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,二、耐酶青霉素 苯唑西林（oxacillin)、双氯西林等，通过其酰基（R1）的空间位障作用，保护-内酰胺环，可口服。 临床应用： 耐青霉素的金葡菌感染 作用特点:（1）耐酸、耐酶，可口服。 （2）对G+作用不如青霉素G，对 G菌 作用较弱,三、广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林 作用特点:（1）对G+作用弱于青霉素G（2）对 G菌 作用较强（伤、副伤、
10、败） （3）耐酸，不耐酶，可口服，抗菌谱广 （4）临床应用广,四、抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林、替卡西林和呋苄西林等。 作用特点:（1）抗菌谱广 （2）对G+作用类似青霉素G （3）对 G菌作用强 ( 4 ) 不耐酸、不耐酶、不能口服，静 脉给药 （5 ) 主要用于绿脓杆菌的感染,五、抗G-菌的青霉素类,美西林、匹美西林 作用特点: 1、G-杆菌强，对G+弱,但对绿脓无效 2、耐酶不耐酸 3、是抑菌药，与作用于PBPS的抗菌 药合用可提高疗效,抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。,思考题,1.青
11、霉素对身体几乎无毒性 ，原因是 （ ） A 、人细胞不含固醇 B、人细胞可直接利用叶酸 C、人细胞浆渗透压低 D、人细胞没有细胞壁 E、青霉素为不稳定的有机酸 2.青霉素最严重的 不良反应为（ ） A 、二重感染 B、过敏性休克 C、胃肠反应 D、肝肾损害 E、耳毒性,E、,第三节 头孢菌素类抗生素,母核 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,与青霉素类相比 1. 理化性质,作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，少耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏少，与青霉素类部分交叉过敏,药理作用及机制,一代 头孢噻吩(cefalothin,先锋霉素I) 头孢唑啉(cefazolin,先锋霉素V)
12、头孢氨苄(cefalexin,先锋霉素IV),二代 头孢呋辛(cefuroxime) 头孢孟多(cefamandole) 头孢克洛(cefaclor),三代 头孢噻肟(cefotaxime) 头孢曲松(ceftriaxone,菌必治) 头孢他定(ceftazidime) 头孢哌酮(cefoperazone,先锋必),四代 头孢匹罗(cefpirome) 头孢吡肟(cefepime) 头孢利定(cefelidin),【临床分类及应用】,第一代 主要用于耐青金葡菌感染及一些敏感菌感染，常用头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻啶(cephaloridin)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢
13、唑啉(cephazolin) 应用： 用于敏感菌所致呼吸道和尿路、皮肤及软组织感染。,第二代 治疗大肠杆菌、克雷伯菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、盆腔感染等。常用头孢呋辛、头孢孟多头孢克洛（口服）等。 特点：用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路和其他组织器官感染等。,第三代 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等。对厌氧菌也有效。 头孢他定抗铜绿假单胞菌最强。常用头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等 特点：用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感，能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染。,第四代 与第三代比,抗菌谱更广,对G+球菌作用增强。酶稳定
14、性更强。 主要用于第三代头胞菌素耐药的G 感染。穿透力强。如头孢匹罗(cefpirome)和头孢吡肟(cefepime),分类,一代,对G+,对G-,耐酶,肾毒性,分布,二代,三代,四代,+,+,+,+,+,+ 厌氧+,+ 铜绿+,+,+,+,+,+,+,+,+,各种组织及胎盘,上述+前列腺、脑脊液 房水,胆汁,【不良反应】,1、过敏反应：与青霉素交叉过敏 2、胃肠反应 3 、肾毒性（近曲小管细胞损害） 4、 其它 : 三代偶见二重感染、低凝血酶原症，血小板 减少，中枢神经系统反应等。 避免 饮酒（双硫仑样反应 醉酒样反应）,第四节 其他-内酰胺类抗生素,一.碳青霉烯类 亚胺培南(imipen
15、em) 广谱,作用强,耐酶. 易被脱氢肽酶水解 用于: G+、G- 各种严重感染,+西司他丁=泰能,二.头霉素类（cephamycin） 头孢西丁( cefoxitin) 广谱，酶稳定，对G-作用强， 对厌氧菌高效 抗菌谱与抗菌活性与二代头孢相似 用于:盆腔、腹腔及妇科 皮疹.V炎.,三.氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef） 广谱， G-杆菌、G球菌、厌氧菌作用强 临床应用 呼吸、泌尿道感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染,四.单环-内酰胺类,氨曲南(aztreonam),对G-需氧菌强大，对绿脓杆菌活性强于三代头孢。 对G+需氧菌无作用 抗厌氧菌活性弱 耐酶,1.克拉维酸（clavulanic acid，棒酸） 广谱抑酶，复方制剂： 奥格门汀（augmentin，氨菌灵）： 克拉维酸+阿莫西林 替门汀（timentin）： 克拉维酸+替卡西林,第五节-内酰胺酶抑制剂及复方制剂,2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 为半合成-内酰胺酶抑制剂 优立新（unasyn）： 舒巴坦+氨苄西林，可供im/ivgtt。 舒巴哌酮（sulperazone）： 舒巴坦+头孢哌酮，可供ivgtt,3.他唑巴坦(tazobactam, 三唑巴坦) 抑酶强于1,2 他巴星(tazocin): 他唑巴坦+哌拉西林,小 结,思 考 题,青霉素的主要不良反应及防治？ 四代头孢菌素的特点？,