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1、缺血性卒中患者规范他汀治疗策略 王素香 首都医科大学北京天坛医院 持续医疗质量改进（CQI）呼唤规范 医疗质量的内涵： 指符合标准及规定、满足患者需求的程度。是患者对医疗服务的期望与 患者实际接受医疗服务的比较结果。 技术质量 technology quality 以人为本 医德医风 服务态度 病人合法权利的尊重 患者参与、知情同意 费用控制 非医疗技术服务质量 No technology quality v 医疗技术服务 及时 安全 有效 适宜 连贯 医疗质量 Medical quality 中国卒中二级预防的巨大差距呼唤规范 中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较 http:/www
2、.worldbank.org/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases Antiplatelet 抗血小板 Statins 他汀 Antihypertensive 降压 Stroke. 2007;38:1110-1112 基于立普妥-SPARCL研究的证据， ASA、ESO、中国指南联合推荐 缺血性卒中规范二级预防：ASA是基石 ASA方案中他汀类药物应用远远不够 中国流行病学杂志 2010;31(8):925-928
3、 n HPS2-THRIVE研究：于2007. 6至2007. 12在10座城市的39家三级医 院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(N=5,585) 利用电子问卷进行调查 药物种类服用该药物的患者比例 他汀19.6% 阿司匹林69.6% 其他抗血小板药物5.9% 受体阻滞剂21.9% ACEI21.6% ARB7.5% CCB34.5% 中药54.0% 二级预防用药情况 ASA使用现状：他汀最差 Stroke. 2010;41:967-974 *P2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA 2.6mmol/L （100mg/dl ） 标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极
4、 高 危 (II) 高危 40% 新鲜面孔 vs 传统经典 ，如何选择更可靠的他汀 ？ O O HO H H HH H CH3 H3C O O HO H H H H CH3 HO OH CO Na+ O O HO H H CH3 CH3 洛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀 H3C H3C O O O H3C H3C H3C O O H3C H3C OO F OHOH O OHOH Ca+ O F OHOH Na+ CH3 CO Na+CO F 氟伐他汀 西立伐他汀 O CH3H3C N NHC N CH3 CH3 H3CCH3 N H3C CH3OCH2 瑞舒伐他汀 吡咯环二羟基庚酸 芳香基团 治疗的
5、目的：确保获益 125:605-613 Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干 预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的 首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效 和安全性。 试验患者数(N) 有卒中/TIA 病史(n) 有卒中/TIA 病史(%) TNT10,0015185.2 IDEAL8,8887298.2* ASCOT-LLA10,
6、3051,0019.7 PPP19,7685532.8 HPS20,5363,28015.7 *有脑血管病史的患者 来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据 由百分比计算得出 TIA：短暂性脑缺血发作； PPP：普伐他汀研究综合分析 TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP
7、 et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. 既往他汀临床终点研究 入选患者有脑卒中史者极少 Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. HPS：辛伐他汀40mg未能预防卒中再发 辛伐他汀安慰剂 10.410.3 0 2 4 6 8 10 12 已有脑血管病史 n=3,280 无脑血管病史 n=17,256 卒中再发率 (
8、%) 再发事件 169 再发事件 170 * P50% 立普妥 10-80mg 瑞舒伐他汀 5-20mg 辛伐他汀 5-40mg 洛伐他汀 10-80mg -33% 普伐他汀 10-40mg 氟伐他汀 20-80mg -33% -45% -37% -48% M R Law, BMJ. 2003;326:1423 可定中国产品说明书 国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期） 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 http:/ 瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日 辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告，临床很少使用 缘何阿托伐他汀更出色
9、？ 独特三环结构：羟基活化，更强抗炎抗氧化 OH OH 阿托伐他汀 母体 邻羟基阿托伐他汀对羟基阿托伐他汀 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249 阿托化他汀羟基化活性代谢产物更增效 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. 羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇。阿托伐他汀 70%的降胆固醇活性源于活性代谢产物 羟基化活性代谢产物具有更强抗炎、抗氧化作用。阿托伐
10、 他汀母化合物和其他他汀无法比拟。 羟基化活性代谢产物使阿托伐他汀具有更长的半衰期。使 阿托伐他汀抑制胆固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久。 控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题 泡沫细胞脂纹中期损伤粥样硬化纤维斑块复合性病变/破裂 10岁开始30岁开始40岁开始 脂质沉积为主 平滑肌细 胞和胶原 血栓出血 粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天) 胆汁胆汁 胆固醇胆固醇 (1000 mg/(1000 mg/天天) ) 吸收 (700 mg/天) 肝脏肝脏 合成合成* * (800 mg/(800 mg/天天) ) 肠 (13001700 mg/(1
11、3001700 mg/天天) ) 饮食饮食 胆固醇胆固醇 (300700 mg/(300700 mg/天天) ) 肝外 组织 占2/3占1/3 胆固醇合成与吸收持 续终生 动脉粥样硬化自幼年 开始并持续进展 卒中患者LDL-C达标后能否停药/减量 动脉粥样硬化是长期系统性疾病 n 他汀不仅仅是降脂药 n 更是抗动脉粥样硬化药物 n 也是卒中预防的药物 他汀需要长期应用 q 剂量依赖性 q 绝大多数转氨酶升高 20% 3xULN 5xULN 0.5% ALT9xULN 0.2% 他汀引起肝酶升高的发生率 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C. Am J Cardiol
12、 2006;97suppl:44C51C. 澄清: 孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害 没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高 与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C 他汀相关肝酶 升高的转归及处理 他汀相关 肝酶异常 肝酶明显升高（3倍）减量或停药, 观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他 药物），多为一过性。特别是治疗初期 肝酶轻度升高（3 倍)，考虑停药观察，排查原因 即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症 状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科 处理 使用保肝药 可能有益？ 临床表现比 指标更重要 ？ FDA:最新修改调脂药说明
13、书 (2012,2,28) 包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/ni
14、acin extended- release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe). 1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时; 他汀引起的肝酶升高临床无需过多顾虑 http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 脑出血问题 阿托伐他汀 （N=2365） 安慰剂 （N=2366） 肌痛129（5.5）141（6.0） 肌炎 7（
15、0.3）7（0.3） 横纹肌溶解2（0.1）3（0.1） SPARCL：2000多人用80mg立普妥5年， 与安慰剂组相比在肌病方面无显著差别 Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59. 阿托伐他汀在亚洲患者的肌肉安全性良好 横纹肌溶解症：无 肌病：在亚洲患者中只有1例 肌痛：亚洲患者较所有患者更低（6.7% vs 8%） 肌酸激酶（CK）10倍正常上限：8例 长期试验：1例80毫克 短期试验：2例10毫克，5例40毫克 2012年第二十三届“长城会”公布 2012年第二十三届“长城会”公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性
16、数据的 研究结果：综合回顾77,949名患者的58项阿托伐他汀大型临床研究后发现，各治疗剂量(每天 10-80毫克)的阿托伐他汀对于亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）。 瑞舒伐他汀用于亚洲人群安全风险增加 瑞舒伐他汀在亚洲人的血药 浓度中位暴露（AUC和 Cmax）与高加索人相比增 加约2倍 瑞舒伐他汀推荐起始剂量为 10mg/日，但下列特殊人群 应从5mg/日开始： 亚洲患者 使用免疫抑制剂如环孢素 严重肾功能不全 瑞舒伐他汀产品说明书（07年版） 阿托伐他汀独特分子结构羟基活化 增加了水溶性 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:1
17、1F23F. 水脂兼溶，减少了脂溶性他汀膜相关的安全性问题 OH OH 邻羟基阿托伐他汀 对羟基阿托伐他汀 一HO 肌酶升高预防与处理 不一定要测定基线CK，肌病易感性患者强烈推荐基线CK测定 若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他 汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量 或较低剂量 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(5ULN)，可继续他汀 治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他 汀 发生横纹肌溶解患者（10ULN），应停止他汀治疗。一旦恢 复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况 控制风险：关注他汀长期治疗的安全性 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏
18、安全性 脑出血问题 用法用量：肾脏疾病无需调整剂量 禁忌症：无肾脏禁忌症提示 立普妥 用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量 不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），不 到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量 升高至+或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3% 禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率20 mg/d的剂量应谨慎使用 不需调整洛伐他汀 中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎 使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究 不需调整氟伐他汀 不需调整 不需调整不需调整普伐他汀 严重肾病患者初始剂量5mg/d 不需
19、调整 辛伐他汀 GFR 风险 仅以下人群警惕脑出血： 既往有脑出血病史 老年男性，存在控制不良的严重高血压 控制风险：阿托伐他汀安全性证据充分 立普妥瑞舒伐他汀 肝脏安全性 FDA取消常规检测肝酶，无需担心肝酶升高 肌肉安全性 良好 FDA不良事件报告显示：肌痛和横 纹肌溶解风险增加 肾脏安全性 肾脏保护 增加蛋白尿 人种差异 无 亚洲人中位血药暴露浓度增加2倍 脑出血大幅降LDL-C不增加出血风险，无需过分担心 总结 缺血性卒中患者优化他汀治疗策略 确保获益 控制风险 阿托伐他汀唯一有循证支 持 阿托伐他汀在中国上市他 汀及剂量中唯一降LDL-C 幅度50% 阿托伐他汀安全性证据充 分 肌肉安全性良好 具肾脏保护作用 无人种差异 谢 谢！