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1、浙江工业大学 工程硕士选修课程 （宁波班） 精细有机合成进展 李郁锦 浙江工业大学精细化工研究所 Tel: 0571- 88320891 2 0 12 年 5 月 李郁锦：13634100950，,高选择性 （High Selectivity) 原子经济性反应 （Atom Economical Reaction) 绿色化学 （Green Chemistry),更加精密的合成化学 分子多样性的理念 类天然产物或类药分子 更高效率的获得化合物的途径：组合化学与高通量分析方法 纵向合成分析 大量化合物库的重复性技术问题,现代有机合成化学,内容,碳碳键的形成及研究进展,有机化合物的合成,分子骨架的形成
2、,官能团的转换,核心,分子骨架的形成,碳碳键的形成,碳杂键的形成,碳碳单键,碳碳不饱和键,C-C bond formation,carbocation,carbanion,Formation of Carbon-Carbon Single Bonds,一、General Principles,烷化反应： E = 烷化剂 缩合反应： E = 醛、酮、酯等 Michael 加成：E =,Mannich 反应,二、影响反应的主要因素,a. 反应底物 （Substrate),A和B应该能使其 -碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（Electron withdraw group， EWG）。,pKa越小
3、， 酸性越强,氢的酸性,-NO2 -COR SO2R -CN -CO2R -Ph , SOR,b. 碱 （Base）,理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外 能溶于非极性溶剂中。,常用的碱： Ph3C- (Me2CH)2N- EtO- OH- R3N 碱的选择取决于底物的反应活性,c. 溶剂 （Solvent),Solvent,O- alkylation C-alkylation,反应速度,常用的非质子极性溶剂 （polar aprotic solvent):,THF DMF DMSO HMPA,d. 亲电试剂 （Electrophilic reagent),所有能与负碳离
4、子发生反应的碳正离子或分子。,例： RX, R-SO3H, RCO2Et, RCOR,这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析 一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。,反应历程,碱催化 酸催化,烷基化反应 (Alkylation),1. O-alkylation & C-alkylation,2. 二羰基化合物的 -烷基化反应 ( -Alkylation of 1, 3- dicarbonyl compounds),J. Am. Chem. Soc., 1974, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82.,Example 1,Exampl
5、e 2,十元环的内酯,Example 3,3. 酮和酯的烷基化反应 (Alkylations of ketones and esters),避免Aldol 缩合反应发生的方法： 1. 烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入 2. 强碱低温,常用的碱：NaNH2, KNH2, NaH, Ph3CNa 等；有副产物。 LDA, LTMP, LHMDS 等效果很好。,Example 1,Example 2,4. 不对称酮的选择性烷基化反应 (Selective alkylation of asymmetric ketones),在一个 - 位引入一个活化基 如： Dieckmann Reaction;
6、 Claisen condensation,制成结构专属性的烯醇负离子,区域选择性反应：不同的条件可以得到不同选择性产物,较多取代基位反应：烯醇式反应历程 较少取代基位反应：烯胺法、肼法,在取代基较多的 - 位烷基化 (烯醇硅醚法),碱性条件,使反应以烯醇化的过程进行,酸性条件,在取代基较少的 - 位烷基化 (烯胺法, Stork Enamine Synthesis),通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物； 但对于一般的卤代烃， C-烷基化产物收率较低。若用 LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的 C-烷基化产物。 对于不对称酮，主要在取代基较少的 - 位发生烷基化。
7、,Example 1,Example 2,利用二甲基肼,扩展： 二甲基腙锂化合物的另一应用,二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。,二、缩合反应 (Condensation)几个重要的人名反应,Aldol Reaction Claisen Condensation Dieckmann Condrnsation Morita-Baylis-Hillman reaction Mannich Reaction Michael addition Darzens Reaction,羟醛缩合反应（Aldol反应）,区域选择性的控制,经典Aldol 反应的两大缺点,
8、不同醛、酮之间的反应常得到混合产物； 立体选择性差,定向羟醛缩合反应 （Directed Aldol condensation),Metood 1 Preformed Lithium Enolates,Z-enolates give predominantly syn (or threo) aldol products (thermodynamic enolates). E-enolates give predominantly anti (or erythro) aldol products (kinetic enolates).,Example 1,烯醇式的 立体选择性 （Sterosel
9、ectivity),烯醇化合物的立体选择性形成, 将为不对 称合成提供平台.,Example 1,Example 2,有机小分子催化醇醛缩合反应,（Small Organic Molecules Catalysted Aldol Reactions),乙酰乙酸乙酯的合成,2.,5，6元环的合成，收率在6080%,Stobbe 缩合反应,在酮酯缩合中，一般酮是亲核体，但stobbe反应是个例外,乙酰乙酸乙酯与丙二酸酯在合成中的应用,腈腈缩合 Thorpe反应,硝基化合物的类缩合反应,Morita-Baylis-Hillman反应,高效合成方法, 反应选择性高、原子经济性高、反应条件温和以及产物具
10、有多个能进一步转换的官能团。,1917年仿生合成托品酮, 胺组份 氨、伯胺、仲胺, 醛组份 HCHO, PhCHO, RCHO,可分别发生三、双、单 Mannich 反应, 活泼 H 组份,醛、 酮、 活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。,Michael加成反应,Olefin Synthesis,Formation of Carbon-Carbon Doule Bonds,1. -Elemination reactions （-消去反应）,I. The Synthetic Methods of Alklenes,Cope reaction,Chugave reaction,反应条件比对应
11、的酯热消去温和。,2. Wittig and related reactions （Wittig 及有关反应）,Wittig Reaction,G. Wittig received the 1979 Nobel Prize in Chemistry for “many significant contributions to Organic Chemistry“ which included not only the Wittig reaction, but also PhLi prepared by metal- halogen exchange, benzyne, and the Witt
12、ig rearrangement.,General Scheme,Mild reaction conditions; The position of the double bond is unambiguous.,Features,Representative Examples,Example 1,Example 2,Influence of solvent on the selectivity,Activity and stereoselectivity of Yilde,Schlsser modification: allows the preparation of trans vs. c
13、is olefins.,Schlsser， Angew. Chem., Int. Ed. Eng. 1966, 5, 126.,不稳定的Wittig试剂做成卤代锂的络合物，然后与醛反应可获得反式的烯烃。 利用此法从不稳定的Wittig试剂也可制得反式烯烃。,Stabilized Ylides,- Stabilized ylides are solid; stable to storage, not particularly sensitive to moisture, and can even be purified by chromatography.,- Because they are
14、stabilized, they are much less reactive than alkyl ylides. They react well with aldehydes, but only slowly with ketones.,- The first step, involving the addition to the aldehyde, is slow and reversible with stabilized ylides.,更稳定中间体,Influence of solvent on the selectivity,e. g.,II. Olefin Synthesis
15、Exemplified with Juvenile Hormone,(保幼激素的合成）,Juvenile Hormone （HJ),1. Trost Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5292. 2. Syntex Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6224. 3. Corey Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 5618. 4. Johnson Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 6225. 5. Corey Synthe
16、sis: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 6635, 6636, 6637. 6. Johnson Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 4463. 7. StotterKondo Synthesis: J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4444. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972, 1311. 8. Still Synthesis: Tetrahedron Lett. 1979, 593. 9. Other Syntheses:,(1). Trost Synthesis,W
17、adsworthHornerEmmons Reaction,The Tebbe Reaction and Related Titanium-stabilized Methylenations (Tebbe反应及与有关稳定化钛试剂的亚甲基化反应）,- Tolerates ketal and alkene derivatives. Scope defined by Evans and Grubbs J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3270. Extended to tertiary amides by Pine J. Org. Chem. 1985, 50, 1212.,
18、For an analogous use of Cp2TiMe2: Petasis J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6392.,Alkenes from sulphones (由砜制备烯烃）,- Julia Olefination,Review: Comprehensive Org. Syn., Vol. 1, 792.,- Example:,Julia Tetrahedron Lett. 1973, 4833.,Wieland ( Ber. 1906, 39, 1492) described the 1:1 dimerization of conjugated di
19、enes in what was probably the first report of a DielsAlder reaction.,Albrecht (Thiele) Reaction: Ann. 1906, 348, 31.,Diels-Alder Reaction and Development,Staudinger Structure: Die Ketene, Stuttgart 1912, 59.,Diels and Alder Ann. 1928, 460, 98.,In fact, von Euler had correctly, but tentatively, ident
20、ified the 2:1 adduct of isoprene with p-benzoquinone before Diels and Alders work. von Euler, Josephson Ber. 1920, 53, 822.,Diastereoselectivity,cis Principle:,可逆反应，加热可使反应向逆反应方向进行,Result: Both cis rule and endo rule,DielsAlder reaction very useful, diastereoselective,顺式反应，构型保持,邻对位产物为主,Endo: 内型 Exo：
21、外型,双烯体含有供电基，亲双烯体含有吸电基，反应活性高,反电子需求的Diels-Alder,当双烯体缺电子时，亲双烯体含有供电基反而对反应有利,杂Diels-Alder反应合成杂六元环,The Diels-Alder reaction in aqueous,2005 Nobel Prize 实现了C=C 增长的普遍适用的方法烯烃复分解反应,olefin Metathesis,烯烃的复分解反应之所以重要，是因为它代表着有机合成方法学中一种形成碳-碳骨架的新颖、有效的方法,这一反应已经成为化学工业，尤其是制药 及先进聚合物材料工业中一种有效的日常手段。,金属卡宾络合物催化的烯烃复分解反应 ：,在这
22、个反应中，金属卡宾化合物(metal methylene)作为催化剂，反应是可逆的，如果将生成的乙烯移出反应，可使之反应完全。,双键在碳链的末端，生成一乙烯分子和另两端结合的大分子,反应历程,Chauvin catalytic cycle,交错复分解,关环复分解,开环复分解聚合,非环复分解聚合,分解反应的种类,Schrock 催化剂的应用 手性合成,动力学拆分,手性合成,La,D.S. J.Am.Chem.Soc.1998,120,9720; Harrity,J.P.A. J.Am.Chem.Soc.1998,120,2343;Schrock,R.R. J.Am.Chem.Soc,2005,1
23、27,8526,Grubbs催化剂,Olefin Inversion Reactions (烯烃构型转换反应）,顺反异构转化有以下三种方法: 热异构化 2. 光致异构化 3. 催化异构化,1.热异构化 加热条件下由热不稳定态向热稳定态的转化， 某些烯烃可以在加热条件下由顺式转化为反式,2 光致异构化 光致异构化是指用一定波长的紫外光直接照射或用三重态光敏剂使化合物从基态变为激发态而发生由光不稳定态向光稳定态的转化。,在维生素D及其衍生物的生产中，光顺反异构化反应是一步关键的反应。,3.催化异构化 在催化剂作用下发生的几何异构体的相互转化 所用催化剂主要有质子酸、酸酐、路易斯酸、过渡金属阳离子(
24、Fe2+、Ni2+ 等)以及碱(NaOH、LiOH等),质子酸和路易斯酸为催化剂,以浓盐酸作催化剂迅速处理具有旋光活性的(E)一酮肟，然后在Na2CO3溶液中加热回流数小时，实现了向相应Z肟的转化。路易斯酸（TiCl4，AlCl3，BBr3等）可以实现Z构型肟醚向相应的E构型的转化,自由基催化剂 主要是一些杂原子自由基, 如硅自由基(由硅氧烯生成)、氮自由基NO 、磷自由基PR2 、硫自由基SR 及卤素自由基,农药烯虫酯的合成,PhS .,石竹烯,前列腺素,过渡金属及其络合物催化剂,Deoxygenation of epoxides (with retention of geometry),加
25、成-消除,Other examples,Srereospecific synthesis of alkenes from 1,2-diols (由1,2-二醇立体选择性地合成烯烃）,CoreyWinter Olefin Synthesis,Corey J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677. Corey J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 934.,五元杂环化合物的消除,Eastwood Aust. J. Chem. 1964, 17, 1392. Eastwood Tetrahedron Lett. 1970, 5223.,Burgstahler, Boger Tetrahedron 1976, 32, 309.,谢 谢 大 家!,