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1、多发性骨髓瘤的治疗目标： 控制（control)或治愈（cure)?,邱录贵 中国医学科学院 血液病医院 淋巴瘤&骨髓瘤中心,如何认识CR,目前CR的定义和局限 CR与长期疗效的相关性 CR与疾病生物学特性 拟回答问题: MM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CR，从而转化为延长PFS和（或）OS？ 获得CR是否是治疗的终点？,初治患者传统化疗的缓解率欠佳,SWOG研究：传统化疗低CR率和评价标准 未显示治疗反应与疗效相关,Durie,et al.JCO,2004,22:1857,ASCT vs 传统化疗(CC)： 显著提高CR率，可能改善PFS和/或OS,Harousseau JL, A
2、ttal M，and Avet-Loiseau H.Blood,2009,114(15):3139,新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率,传统化疗时代和ASCT:CR 的重要性,IFM 90: 移植 vs. 常规治疗 获得CR + VGPR患者OS 更好 - Attal NEJM1996 IFM 94: 一次 vs. 双次移植 OS与患者获得最大疗效相关 - Attal NEJM 2003 Total Therapy I & II: 获得CR患者OS更好 - Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006 ECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IF
3、N 获得CR患者OS更好(5.1 vs 3.3 yrs, p0.0001) - Kyle Cancer 2006,IFM： CR + VGPR 影响疗效,100,IFM-90,5年OS 72%- CR or VGPR 39%- PR 0% -PR,Attal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146 Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720,668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗 以严格的CR判定标准，取得CR者有更长的4年OS及EFS 但是，PR
4、与 PR之间的结果无显著差异,Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.,TT2:CR的重要性,ASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）,西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989-1998年间ASCT治疗的患者 中位随访长达12.5年（至2010.2） CR者的PFS和OS均优于nCR(P=0.002和P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者，而nCR和VGPR者间的PFS(P=0.9)和OS(P=0.2)无差别 获得CR者12年的生存高达35%，而nCR、VGPR和PR者分别为22%、16%和16% 各组的中位PFS分别
5、为47、30、27和23个月，OS为91、56、55和43个月 OS和PFS平台出现在11年后 35%CR组患者和11%nCR+VGPR+PR患者17年仍生存；其中CR组无复发，后者2例复发 取得CR是生存率最重要的预后因素 CR患者有“治愈”的可能,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811 Blood,2011,118:529-535,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750,VISTA：CR与TTP和TNT相关,TTP：至疾病进展时间, TNT：至下次治疗时间，,1175例老年患者分析：新药治疗获得
6、CR与PFS和OS密切相关,Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031,Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR.,GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgi
7、an Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例,PFS,OS,Landmark analysis of PFS,Landmark analysis of OS,IFM99 2005/01: 诱导治疗后获得VGPR与PFS相关,Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044,Achievement of VGPR after induction th
8、erapy versus no therapy; achievement of VGPR after induction versus after high-dose therapy; achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; poor-risk cytogenetics, bortezomib-dexamet
9、hasone induction versus VAD; achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction.,目前CR的定义,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146,各种检查方法的比较,Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3
10、139-3146,sCR的临床意义,1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523. 3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73.,sCR患者总体生存期更长,欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC),Haematol
11、ogica,2008,93:431,免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTP,J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1627-33.,MFC在SCT患者,Blood. 2008 Nov 15;112(10):4017-23,对比IFE/FCM/PCR,24例GEM-PETHEMA IFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例 FCM/PCR MRD检测均有较好的预测价值,Haematologica,2005,90:1365,ASCT后 VTD巩固治疗 获得PCR检测分子学阴性与生存相关,ASH2009 Abstract 960,the con
12、ventional radiography of the pelvis (A) showed no osteolysis, while there were several foci on STIR-weighted MRI images with the largest in the left ischium (B), and 2 foci on FDG-PET/CT imaging (C) with the largest again in the left ischium with a max SUV of 4.1,PET/CT 较传统影像学敏感性高,TT2:WB-MRI 治疗前病灶和治
13、疗后反应与生存相关,JCO,2007,25:1121,意大利Bologna研究：PET/CT 在初诊、诱导治疗后及ASCT后的检查与生存相关,Zamagni,et al. Blood,2011,118:5989-5995,目前CR及MRD检测存在局限性,目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例5%，其远非达到最佳 结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测的敏感性 更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感性可达到10-410-5，高于免疫组化方法至少两个对数级，可以定义为免疫表型和分子生物学缓
14、解 相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性,Jesus F. San-Miguel and Maria-Victoria Mateos. Hematology 2009:555-565.,新药时代MM的治疗模式,常规化疗+ 新型药物 Bort + Dex, PAD Len + Dex TD, VTD 治疗目标：CR SCT 作为巩固治疗的手段,MP+ 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标：CR,注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药,新药时代反应深度与疗效密切相关,美国Mayo临床医学中心 应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得C
15、R的患者在ASCT后无维持治疗 中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活 优于获得CR后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活) 表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗，延长TTP；获得CR后ASCT能加强缓解的深度，从而提高PFS和OS,ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1228,sus-CR：3年持续CR状态；non-CR：未获得CR；los-CR：获得后3年内失去CR,Hoering A, et al. Blood. 2009;114(7):1299-305.,82%,5
16、9%,24%,P0.0001,入组3年标志性分析后的时间（年）,患者生存比例（%）,持续CR 38/258 未获得CR 78/218 丧失CR 27/37,获得持续CR与总生存显著相关,新药诱导治疗免疫学检查阴性高， ASCT后更增高,ASH,2010, Abstract 1910,GIMEMA研究证实，VTD巩固治疗显著提高缓解率，并可获得显著更高的分子学缓解,VTD vs TD巩固治疗,Cavo et al. ASH 2010. Abstract 42. Terragna et al. ASH 2010 . Abstract 861.,移植后巩固治疗,评估巩固治疗作用的符合方案集分析：VT
17、D组和TD组的缓解提升率分别为55%和37%（P=0.01） VTD巩固组比TD组有着明显更高比例的巩固后PCR阴性患者数（P=0.05） 与TD相比，双次ASCT后的VTD巩固治疗可以显著增加分子学缓解率并减少肿瘤负荷,VTD方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解,患者（n=39），ASCT后达到CR或VGPR 治疗：4个疗程VTD，6个月内开始 硼替佐米：1.6 mg/m2, d1, 8, 15, 22 沙利度胺：起始剂量50 mg/天，逐步增加到 200 mg/天 地塞米松： 20 mg/天，d1-4, 8-11, 15-18 随访：RT-PCR，中位32个月 结果：,Lade
18、tto et al. ASH 2009 . Abstract 960.,6例患者获得了分子学缓解；没有1例临床复发 50个月的PFS：获得MR患者为100%，而未获得MR患者为62%,Mehta, J. et al. Blood 2010;116:2215-2223,MM整体治疗策略:包含诱导/巩固-维持/挽救治疗,国内MM疗效判断现状,国内目前MM治疗的疗效评判不统一 免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及 更敏感的检查方法几乎为空白 不同中心检测结果差异较大 MM规范化治疗缺乏标准 大多数患者未获得最大疗效即停止治疗 巩固和维持治疗尚未被普遍接受 未能贯彻“整体治疗”的模式,MM 治疗的里
19、程碑,Melphalan,Thalidomide,Bortezomib,Lenalidomide,Prednisone,ACTH,Autologous transplantation,1960 1970 1980 1990 2000 2010,Bisphosphonates,Adapted from Kyle RA, Rajkumar SV. Blood. 2008;111:2962-2972.,2nd Generation proteasome inhibitors 2nd Generation IMiDs HDAC inhibitors Monoclonal antibodies,Cyto
20、genetics in IFM Database,Avet-Loiseau, H et al. Blood 109:3489, 2007.,*,*,IFM 99:高危预后因素,520例患者，中位随访9.5年 高危因素包括：t(4;14)、17p-、1q+、高2-MG,JCO,Prepublished online April 30, 2012,新药物对高危细胞遗传学异常的影响,Mateos MV, et al. Blood. 2009;114(22). Abstract 3.,PFS: High- vs Standard-Risk Cytogenetics,VMP vs VTP, Follow
21、ed by VP or VT,GIMEMA研究： VTD vsTD+2ASCT+VTD vsTD,Blood,Prepublished online April 12, 2012,极高危MM的识别和治疗,定义：中为生存期小于24个月的MM亚型 虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持15-20%的比例,Herve Avet-Loiseau. Hematology,2010:489-493,高危细胞遗传学和多色流式MRD阳性 不能持久维持ASCT后CR,西班牙PETHEMA/GEM 2000/2005 241例患者 FISH高危患者(HR 17.3,p=0.002)和+100天MRD(+)者(HR 8
22、.0,p=0.005),Blood,2012,119:687-691.,del(17p) is associated with poor outcome in MM independently of treatment type,Avet-Loiseau H, et al. Blood. 2009;114:abstract 1817.,Analysis of 1,324 MM patients according to del(17p) Most patients (85%) were 65 years Induction with either VAD or VD, followed by
23、high-dose melphalan del(17p) was observed in 10% of patients and associated with poor outcome independent of treatment type (thalidomide, bortezomib, melphalan),基因表达探针Gene Expression Profiling,GEP: 70 genes linked to early disease-related death 30% on chr 1 Independent predictor HR 5.16, P 0.001,Sha
24、ughnessy, JD et al. Blood 109:2276, 2007.,更加简易的17-gene panel,AlloSCT in Myeloma for ultra high-risk?,EBMT Retrospective Study,Bjrkstrand, Blood 1996,Allogeneic Transplantation in MM,Induces the highest rate of CR compared with other modalities (Up to 60%) durable in 30-40%. Traetment modality associ
25、ated with the highest NRM though improving (between 1994-98 38%24%, EBMTR). Conventional Allo-BMT offered to patients 50 yrs with MRD. Effectiveness due to: HDT associated cyto-reduction Adoptive immunotherapy (Graft-versus-Myeloma effect),Mini Midi Maxi?,Krger N, Leukemia 2007,Tandem ASCT/RICAlloSC
26、T,Krger N, Leukemia 2007,BMT CTN 0102： Tandem ASCT/RICAlloSCT vs Tandem ASCT,低危患者,高危患者,存在缺陷：危险度分层标准 移植前治疗多为传统药物,Figure 2 Clinical trials of novel agents targeting myeloma cells and their bone-marrow microenvironment,Mahindra, A. et al. (2012) Latest advances and current challenges in the treatment o
27、f multiple myeloma Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2012.15,Adapted from Future Oncology, March 2010, Vol. 6, No. 3 Pages 407418 withpermission of Future Medicine Ltd,总结和展望,深入的基因/遗传学研究： 以判断CR是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计 发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应 避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价 深入发病和病理机制研究， 指导新药和治疗的研发，促进疗效的进一步提高 关注临床试验设计 在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡QoL、生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略 争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进MM治疗和疾病生物学特性研究的不断进展,THANKS！,欢迎交流和合作！,