CNI病例分享.ppt

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1、CNI治疗原发性肾小球疾病的病例分享,一附院肾内科 王缨,病例一： 病史特点 1、患者，女，70岁。 2、反复全身浮肿5天于2010年3月25日第一次入我院。 3、缘于2010年3月20日感冒后出现颜面及双下肢浮肿，3月25日住院，起病来无关节痛、皮疹、脱发，体重增加5、6公斤。 4、PE:血压115/75mmHg，颜面浮肿，双下肢中度凹陷性浮肿。 5、辅助检查：尿蛋白3+，白蛋白21.9g/L，血脂TG5.86mmol/L，TC6.36mmol/L。,24小时尿蛋白定量：3.22g。 肾功能cr55umol/L,BUN5.2mmol/L。 免疫球蛋白+补体C3、C4正常。 乙肝全阴 肿瘤标志

2、物阴性。 抗核抗体、抗双链DNA等阴性。,入院诊断：原发性肾病综合征 肾功能正常。,3月31日行肾穿刺病理检查： 荧光检查： 3个球，IgG+、 C3+ 毛细血管壁颗粒状沉积。 光镜检查：肾穿刺组织，可见6个球，基底膜弥漫空泡变性，系膜细胞和基质轻微增生。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩，肾间质灶状淋巴单核细胞浸润。小动脉壁增厚。 诊断？,电镜检查：肾小球基底膜轻度不规则增厚，上皮下少量电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合。肾小管、肾间质无特殊病变。符合：I期膜性肾病。,治疗： 对症：利尿消肿、调脂、抗凝治疗。 方案： 患者老年女性，24小时尿蛋白定量小于4g，故浮肿消退后，给予洛汀新1

3、0mg qd、雷公藤多甙片4片 每日三次、黄葵、金水宝、来适可及潘生丁。,病情一直未缓解，双下肢轻中度浮肿，尿蛋白持续3+，4月23日曾在南钢职工医院就诊，查尿蛋白3+，血浆白蛋27.4mmol/L.球蛋白40.26g/L。肌酐70.65umol/L。 2010年6月4日感冒后再次出现浮肿加重，于2010年6月7日第二次入我院住院。 入院体检：血压105/69umol/L。颜面浮肿，双下肢重度水肿。,2010年6月8日 白蛋白20.4g/l，肌酐84umol/l，血脂总胆固醇7.8mmol/L，甘油三酯3.89mmol/L。 24小时尿蛋白定量3.83g。 2010年6月16日 白蛋白18.0

4、g/l，肌酐75umol/l。,入院后停用洛汀新、给予利尿消肿、他汀类调脂治疗，及博璞青抗凝治疗，浮肿渐渐消退，考虑患者ACEI及双倍剂量雷公藤治3月，效果差，且患者年龄大，对糖皮质激素治疗有较大顾虑，故于6月25日给予环孢素治疗，每公斤体重3mg。总量150mg/d，分两次服用。7月2日出院。,MN的KDIGAO指南 皮质激素和免疫抑制剂治疗选择 推荐只有表现为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗： 至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势。（1B） 肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的

5、临床症状。（1C） 612个月内血清肌酐升高30%，但估计的肾小球滤过率（eGFR）不低于2530 ml/（min1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致。（2C） 对血清肌酐持续309 mol/LeGFR30 ml/（min1.73m2）及肾脏体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制治疗。（未分级）,初始治疗方案 推荐初始治疗采用口服和静脉皮质激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月。（1B） 建议首选环磷酰胺，次选苯丁酸氮芥（CH）。（2B） 除非肾功能出现恶化，推荐初始治疗结束后至少再持续治疗6个月，再评估患者是否达到临床缓解。（1C）,替代治疗方案 对未选择上述治疗方案或有禁忌证

6、者，推荐使用钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI，环孢素A或他克莫司）至少6个月。（1C） 若CNI治疗6个月未获得缓解，建议停止继续使用。（2C） 若达到完全或部分缓解，建议CNI剂量按每48周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月。（2C） 在初始治疗期及出现不能解释的血清肌酐升高（20%）时，建议监测CNI血药浓度。（未分级）,不推荐或不建议使用的初始治疗方案 不推荐使用皮质激素单一疗法。（1B） 不建议使用吗替麦考酚酯（MMF）单一疗法。（2C） 不建议使用利妥昔单抗。（2D） 不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）。（2C）, 白蛋白 肌酐 总胆固醇 甘油三酯 尿蛋白 24小时

7、尿蛋白定量 （g/l） (umol/l ) (mmol/L) ( mmol/L) g 2010年7月21日 32.9 47 9.6 9.75 2+ 2010年9月1日 43.6 47 5.1 5.06 2+ 0.08g 2010年10月13日 47.6 73 5.4 4.0 - 2010年12月6日 47.6 83 3.5 1.87 - ,环孢素血药浓度维持在100-200ng/ml. 减量：2010年11月开始减量，减至100mg，维持半年，2011年5月再次减量减至50mg，维持至2011年12月1日停药。 小结：环孢素治疗较敏感，但治疗过程中（1月后）出现高血压，给予拜新同控制血压。,2

8、011年12月1日停服环孢素， 于2011年12月10日因感冒又出现全身浮肿，曾服用中药治疗，未见明显改善，2011年12月24日查尿蛋白4+，于2011年12月26日第三次入我院治疗。 体检：血压139/91mmHg，颜面浮肿，双下肢重度浮肿。,2011年12月27日 总蛋白42g/L,白蛋白17.9g/L，肌酐138umol/l，尿素氮14.6mmol/L，总胆固醇7.67mmol/L，甘油三酯4.1mmol/L。血色素93g/L,尿蛋白3+,24小时尿蛋白定量4.53g。 诊断：原发性肾病综合征，膜性肾病，CKDIII期。(环孢素停药后复发）,入院后患者全身高度浮肿、尿量700-800m

9、l。 给予低分子抗凝、低分子右旋糖酐+托拉塞米利尿、调脂、控制血压等对症治疗。但效果不理想，尿量1100-1300ml左右，浮肿无明显消退，体重不减轻。 辅助检查：2012年01月03日 白蛋白13.7g/l，肌酐180umol/l，尿素氮16.4mmol/L。,因低右利尿效果差，1月3日停用低右。 患者年龄大，此次肾病复发后蛋白尿4.53g/24h，但病情进展快，肾功能恶化，GFR15g)而出现肾功能快速恶化（1-2月内Scr翻倍）时重复肾活检（未分级）。但患者不同意再次肾活检行病理检查。 KDIGO指南IMN肾病综合征复发的治疗 当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始诱导治疗相同的

10、方案。（2D） 对于初始治疗使用为期6个月皮质激素-烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次。（2B） 无法确定肾间质病变，虽之前环孢素治疗有效，但此次因不知肾间质病变，故未再用CSA。故选用FK506 1月4日开始用FK506 早2mg 晚1mg,2012年01月06日 肌酐205umol/l， 2012年01月09日 肌酐182umol/l 2012年01月10日 FK506 2.50ng/ml 1月11日将FK506调整至早2mg，晚2mg,2012年01月17日 FK506 4.20ng/ml 患者仍高度浮肿，托拉塞米仍每天40mg静脉，但尿量1100-1300ml，1月

11、18日出院。 出院医嘱：FK506 2mg bid . 拜新同30 mg qd. 辛伐他汀40mg qd. 慢肾宁合剂 百令胶囊, 白蛋白 肌酐 总胆固醇 甘油三酯 尿蛋白 24小时尿蛋白 FK506浓度 （g/l） (umol/l ) (mmol/L) ( mmol/L) g ng/ml 2012年2月7日 23.5 201 6.1 3.55 3+ GLU2+ 5.3 2012年2月28日 24.8 117 7.7 4.46 3+ GLU+ 5.3 2012年4月24日 31.7 116 3.51 1.66 - GLU3+ 7.00 2012年5月25日 41.6 83 2.8 1.87 -

12、 0.01 4.2 ,第一次复诊： 患者仍颜面浮肿，双下肢重度浮肿，精神差。 FK506 2mg Bid 第二次复诊： 患者仍颜面浮肿，双下肢重度浮肿，精神状态好。FK506 2mg Bid 第三次复诊： 浮肿完全消退，体重明显下降，消瘦明显。FK506调整至2mg 早，1mg 晚上。,小结,该患者典型MN,治疗包括初始时的治疗，何时考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗(包括初始免疫抑制治疗时如何选择方案及替代治疗方案），及复发时的治疗（复发时如何再次选择方案）。,环孢素：3.5 - 5.0毫克/公斤/天口服同样剂量分为12小时，强的松0.15毫克/公斤/天，为6个月。我们建议在开始低范围的建议剂

13、量逐渐增加，如有必要，避免急性肾毒性（山地明，环孢素和环孢素，一般视为等同）。 他克莫司：0.05-0.075毫克/公斤/天口服2分剂量12小时之外，泼尼松，6 - 12个月。我们建议在开始低范围的建议剂量逐渐增加，如有必要，避免急性肾毒性。,CSA早期的控制研究提出了初步效益，但复发率高，与环孢素在一个双盲，随机对照研究，51例激素抵抗型治疗低剂量泼尼松加环孢素和比较安慰剂加prednisone完全和部分缓解蛋白尿出现在69%患者，环孢素停用后复发率高，停药1年后约45% 。观测数据来自德国的环孢素在研究组表明，延长环孢素治疗1年的结果高（34%）完成 缓解1年，和更持续的缓解。目前的建议，

14、环孢素治疗完全或部分缓解后，继续治疗至少1年，长期低剂量环孢素（1.5毫克/公斤/天）可被视为长期维持治疗，尤其是在高危患者。,普乐可复的减量： 经普乐可复治疗6个月后，如完全缓解，建议：以3-6月为一周期，每一个周期根据服药剂量减半服用或逐步减量，最后建议0.5mg Bid 长期用药并观察。,病例二 患者，男，25岁，因反复全身浮肿7月于2012年3月14日-28日在我科住院。 病史特点 1、青年男性。 2、反复全身浮肿7月。 3、起病后诊断原发性肾病综合征，足量强的松60mg qd已服用16周。,患者2011年9月出现无诱因双下肢浮肿，我院门诊查尿常规PRO3+,诊断原发性肾病综合征，未治

15、疗。2011年11月在外院就诊，开始服用强的松75mg qd一直服用。2月份将强的松70mg qd，尿蛋白持续，2012年3月9日双下肢浮肿加重。 体检：血压120/84mmHg,颜面浮肿，满月脸，双下肢重度浮肿。,辅助检查： 2012年3 月15日 白蛋白13.5g/L，肌酐54umol/l，总胆固醇8.45mmol/L，甘油三酯3.6mmol/L。尿蛋白3+。血常规：WBC14*109/L,N90%,血免疫球蛋白IgG1.86g/L,补体C3正常。乙肝六项表抗体阳性。抗核抗体、抗双链DNA阴性。,3月24日行肾穿刺病理检查： 荧光检查： 6个球，全阴。 光镜检查：肾穿刺组织，可见15个球，

16、系膜细胞和基质轻微增生，基底膜弥漫空泡变性， 其中1个小球节段性硬化。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩，肾间质灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化。小动脉壁增厚。 免疫组化：HBSAg阴性，HBCAg阴性。 电镜： 考虑： ？,3月28日出院将减量至65mg qd，FK506 3mg BID. 4月11日FK506浓度38ng/dl（上海仁济医院） 4月27日FK506浓度20ng/dl （上海仁济医院） 5月11日FK506浓度15ng/dl （我院）,2012年5月3日 白蛋白41.3g/L，肌酐89umol/l，总胆固醇7.42mmol/L，甘油三酯7.46mmol/L。尿蛋白2+。血常规

17、：WBC17.5*109/L,N61%。,2012年5月3日 白蛋白41.3g/L，肌酐89umol/l，总胆固醇7.42mmol/L，甘油三酯7.46mmol/L。尿蛋白2+。血常规：WBC17.5*109/L,N61%。 5月11日24小时尿蛋白定量0.16g,小结： KIDOG指南： 激素抵抗的FSGS, 尽管强的松1毫克/公斤/天或2毫克/公斤/天16周但蛋白尿不缓解。,成人FSGS的治疗,初始治疗 仅临床表现为肾病综合征的特发性FSGS患者，才推荐使用激素和免疫抑制剂。（1C） 对泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议为每日1 mg/kg（最大80 mg）或隔日2 mg/kg（最大120

18、mg）。（2C） 建议大剂量激素疗程至少为4周，若患者可耐受，最长可达16周或直至获得完全缓解。（2D） 在达到完全缓解后，激素应缓慢减量（减量过程为36个月）。（2D） 对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者（如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松症患者），建议CNI作为一线治疗选择。(2D),对激素抵抗者的治疗 建议给予环孢素A 35 mg/（kgd），分2次服用，且至少维持46个月(2B)。 如能达到部分或完全缓解，建议应至少使用环孢素A12个月，再缓慢减量(2D)。 建议对于不能耐受环孢素治疗的激素抵抗型FSGS患者，以高剂量地塞米松联合MMF治疗(2C)。,既往两病例:微小病

19、变并糖尿病肾病 反复复发的微小病变肾病。 成人MCD的治疗 初始治疗 对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者（如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严重骨质疏松症患者），建议采取与反复复发MCD相同的治疗方案，即口服环磷酰胺或钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）。（2D） 对反复复发或激素依赖者的治疗 建议口服环磷酰胺22.5 mg/（kgd），维持812周。(2C) 对使用环磷酰胺后复发或处于生育年龄的患者，建议给予CNI环孢素A 35 mg/（kgd）或他克莫司 0.050.1 mg/（kgd），tid。（2C）,思考： 这三种原发性肾小球疾病的共同病理特点?,足细胞病：MCD MN FSGS DN

20、 目前治疗：激素、CNI（CSA/FK506)、雷公藤多甙。,他克莫司的免疫作用机制：,FK506在胞浆内与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积，形成FKBP12- FK506复合物。 FKBP12- FK506复合物会专一性地结合以及抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-并抑制IL-2R表达。从而发挥抑制T 细胞激活、增殖及免疫放大效应的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,1、瞬时受体电位阳离子通道(transient receptor potential channel,TRPC，尤其TRPC6与肾脏疾病的密切关系.。TRPC6 是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素。 FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。 2、足细胞骨架蛋白synaptopodin活性受到抑制可导致肾小球滤过膜通透性增高，引起蛋白尿； CNI通过抑制钙调磷酸酶抑制其介导的synaptopodin的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。,Thank you!,