DM的胰岛素治疗.ppt

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1、,郑少雄 Tel:13207686768 Email:,Tel:13207686768 ,糖尿病的胰岛素治疗 Insulin treatment of the Diabetes Mellitus State of the Art,我国内分泌和代谢病的先驱和奠基者 国际著名的内分泌和钙磷代谢学者、北京协和医院第一个中国籍教授 刘士豪 教授,钙磷代谢之父、中国内分泌学先驱和奠基人、中华医学会内分泌学会首届主任委员、天津医科大学和天津市内分泌研究所创始人 朱宪彝教授,当前糖尿病的治疗现状,UKPDS 的结论 胰岛素的应用状况 胰岛素应用的适应症 胰岛素底类型 胰岛素应用的方法,历史的回顾,胰岛素的发

2、展史,胰岛素分离研究小组,1921年夏天 多伦多大学 J.J.R Macleod 生理学教授 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生,早期的实验,结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中 将混合物冷冻 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软 液体通过纸张被过滤出来 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射,在狗身上的实验,1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物 血糖水平有明显下降 1921年12月底James B. Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法,

3、1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G.Banting (1891-1941) 上右：James B.Collip (1892-1965) 下左：Charles H Best (1899-1978) 下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上第一位 接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到27岁,Leonard Thompson,胰岛素结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道

4、尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,人胰岛素生产的历史,胰岛素的生物合成,胰岛素的分泌,通过细胞排粒作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的,胰岛细胞的种类,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其 峰值位于刺激

5、后30分钟左右 第三时相：对葡萄糖失敏期 延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下 降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激 物仍有反应,胰岛素分泌时相的相关因素,由不同的细胞分泌 由不同部位的细胞分泌 存在两种不同的分泌机制 葡萄糖刺激,影响胰岛素释放的因素 I,营养物 葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血

6、糖下降 中枢神经 神经肽,内分泌激素 胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物：如离子通道活性剂 钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂：如磺脲药； 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等,影响胰岛素释放的因素 II,其它： 饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少 运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少； 年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,胰岛素不与血浆

7、蛋白结合，但同胰岛素抗体结合， 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。 胰岛素的循环半衰期是4-5分钟 胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素 约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组 织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物活性,胰岛素是一种合成性激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,胰岛素 受体,胰岛素刺激合成GLUT- 4转运葡萄糖进入细胞,细胞核内合成,细胞膜,GLUT-4,胰岛素抵抗,肝

8、糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因，并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年，就已经出现了胰岛素抵抗。胰岛细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来。,NGT,胰岛素抵抗 肝脏产生葡萄糖 内源性胰岛素,餐后血糖 空腹血糖,典型糖尿病诊断,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病的严重程度,数年到数十年,时间,Ramlo-Halsted and Edelman: Clinics of NA

9、 Vol. 26 P771, 1999,无症状期,2型糖尿病的自然史,糖耐量低减,显性糖尿病,UKPDS研究中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.,横切面中位数 (7.0% 和 7.9%),9,8,7,6,正常范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数,12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数 (%),6-3,UKPDS提示：长期血糖控制失控,UKPDS Group

10、Lancet. 1998,352:837-853,入选年数,传统 格列苯脲 氯磺丙脲 二甲双胍 胰岛素,UKPDS: 传统治疗不能长久稳定控制血糖，细胞功能进行性地降低,Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.,1999 PPS,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,0,20,40,60,80,100,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,9,HbA1c(%),0,细胞功能%,-4,-2,0,2,4,6,诊断时间(年),8,10,12,6,7,8,0,细胞功能,HbA1c,50%,在2型糖尿病

11、中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺 -细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化 减少胰岛素含量,脂肪组织,降低GLUT4活性 减少葡萄糖活性，,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素低,增加葡萄糖生成,血浆FFA,TG,TG,抵抗素,TNF,仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标, 7.0%, 7.0%, 6.5%, 6.5%,NHANES 19992000 (US)1,CODE-2 (Europe)2,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28,36%,64

12、%,31%,69%,患者HbA1c达标率并没有改善,Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342,*Patients achieving goals for HbA1c, blood pressure and total cholesterol,Patients achieving goals for HbA1c blood pressure and total cholesterol in NHANES III (19881994) versus NHANES (19992000),?,为什么血糖达标率那么低？,Patients achieving trea

13、tment goals in the Steno-2 Study,HbA1c 6.5%,TC 175 mg/dl,TG 150 mg/dl,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,Mean follow-up = 7.8 years,15%,3%,72%,22%,58%,46%,46%,19%,72%,60%,Gaede MD, et al. New Engl J Med 2003; 348:383393,?,糖尿病治疗失败的原因,胰岛素应用不足是其中主要原因之一 医生对病人的细胞功能缺陷估计不足 盲目使用促使胰岛细胞衰竭的药物 应该应用胰岛素的没有

14、使用 应用胰岛素的没有按照规则使用 病人对于使用胰岛素存在误区,美国胰岛素的使用情况,50以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅12次，而不是每天34次 更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素 应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH，忽略了补充基础胰岛素的重要性,我国胰岛素的使用情况,胰岛素的使用率远远低于美国 医生对于首诊的2型糖尿病病人多使用口服降糖药物。 糖尿病病人对用使用胰岛素有恐惧感和诸多误解 诸如胰岛素治疗表示疾病的晚期 用了胰岛素就再也离不开了 注射的痛苦等等,胰岛素治疗与T2DM,提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素，成为当前的一大潮流。 初诊为2

15、型糖尿病的病人，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要。 需要胰岛素治疗的病人，也不是都需要强化治疗。,胰岛素泵基础胰岛素的重要,持续性皮下胰岛素输注(CSII) 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量和餐前大剂量 人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,细胞功能和基因复制 受细胞表面受体和核受体控制,Hyperglycaemia (glucose toxicity),* FFA = free fatty acids,-cell,Insulin Resistance,Factors that ma

16、y drive the progressive decline of -cell function,Elevated FFA* (lipotoxicity),Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:40474058. Ludwig DS. JAMA 2002; 287:24142423.,Treating type 2 diabetes is not just about hyperglycaemia,Typical type 2 diabetes patient,Not at target HbA1c 7% (ADA)1,

17、2 Cardiovascular disease risk factors present1,2,1Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 2Petzoldt R, et al. Diabetes 2004; 525(Suppl. 2):A142.,HbA1c,血糖控制的金标准是HbA1c。 HbA1c可较好地反映此前23月血糖的平均水平，真实、确切地反映血糖控制的有效程度。 HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。,UKPDS提示,HbA1c每下降1% 微血管并发症下降35%,Correlation of HbA1c concen

18、tration with rates of diabetic complications,Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 5054 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years Error bars = 95%CI,60,80,100,120,140,160,Mean HbA1c concentration (%),Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%),5,6,7

19、,8,9,10,11,Any diabetes-related endpoint,40,20,0,Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br Med J 2000; 321:405412.,*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease,Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA1c,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,21%,P 0.0001,Any diabete

20、s-related endpoint,21%,P 0.0001,Diabetes- related death,14%,P 0.0001,All cause mortality,14%,P 0.0001,Myocardial infarction,12%,P = 0.035,Stroke,43%,P 0.0001,Peripheral vascular disease*,37%,P 0.0001,Microvascular disease,19%,P 0.0001,Cataract extraction,Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. Br

21、 Med J 2000; 321:405412.,Observational data for a 1% decrease in HbA1c,ADA, ACE ,IDF and CDS glycemic goals,1 American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S33S50. 2 American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3 American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine P

22、ract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4 European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16: 716730.,NA,110150,Bedtime plasma glucose, 140, 180,Postprandial plasma glucose, 110,90130,Fasting/preprandial plasma glucose,Biochemical index,ACE3,ADA1,2,IDF4 (Europe),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.

23、07.2, 10.0, 110, 6.0,NA,NA,6.08.3, 7.8,NA,NA,NA,China, 6.5, 6.1,mmol/l, 8.0,NA,多种因素可能促使b-细胞功能进行性下降,b-细胞,高血糖 (葡萄糖毒性),蛋白糖基化,胰淀素沉积,胰岛素抵抗,“脂质毒性” FFA, TG 升高,2型糖尿病发生的脂毒性假说,Unger , Diabetes 1995;44:863-870,肥胖,A.肥胖,B. 2型糖尿病前期,组织 FaCoA,b细胞 高胰岛素血症,骨骼肌 胰岛素抵抗,肥胖,组织 FaCoA,b细胞 高胰岛素血症,骨骼肌 胰岛素抵抗,V,=,药用胰岛素种类,猪胰岛素 牛胰

24、岛素 半生物合成人胰岛素 人胰島素 胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效 胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素: Actrapid 中等起效 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 基础胰岛素类似物 : Detemir,胰岛素使用适应征,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史) 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 严重疾病 (如结核病) 肝肾功能衰竭 妊娠糖尿病 各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等,胰 岛 素 治 疗 与 体 重 改 变

25、 胰 岛 素 治 疗 期 间 体 重 增 加 的 30% 是 由 于 非 脂 肪 组 织 体 重 指 数 ( Lean Body Mass) 增 加 所 造 成 的 胰 岛 素 治 疗 引 起 的 体 重 增 加 不 是 持 续 的 ， 在 开 始 的 体 重 增 加 后 ，就 会 进 入 一 个 体 重 恒 定 期 胰 岛 素 治 疗 引 起 的 体 重 增 加 有 可 能 反 映 了 在 胰 岛 素 治 疗 开 始 之 前 ， 代 谢 失 衡 期 间 的 体 重 丢 失 得 到 了 恢 复 非 肥 胖 患 者 中 ， 胰 岛 素 治 疗 期 间 的 体 重 增 加 水 平 与 血 糖 控

26、制 改 善 程 度 之 间 存 在 着 显 著 的 相 关 关 系,目前胰岛素治疗的问题,皮下注射起效时间慢 作用时间长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高 餐前30-60分钟注射胰岛素的建议不容易被遵从,1996年美国诊断的糖尿病，未诊断的糖尿病和IGT患病率,糖尿病和IGT的患病率 （年龄35-64岁人群）,糖尿病患者数量(百万),King H, Aubert RE, Herman WH. Diabetes Care: 21(9): 1414-1431, 1998,成年人群中(年龄20岁) 糖尿病患者数量,中国糖尿病患者血糖控制状况(HbA1c),IDF 亚太地区 2 型糖尿病

27、政策组糖尿病控制标准 (HbA1c) 理想： 8.0%,Diabetes Care Data Collection Project,反应率 28%,中国糖尿病患者人口统计学: 1997,DCDCP, China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.),_ 1型糖尿病 2型 _ 糖尿病类型 4.6% 95.1% 使用胰岛素治疗 的百分比 77% 11.2% 西方国家使用 96% 40% 胰岛素治疗的 百分比 _,2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type

28、 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 继续,单药治疗不足以控制 FPG140mg/dL,HbA1C8% 开始OHA联合治疗 或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制,联合药物治疗或胰岛素 补充治疗不足以控制 开始胰岛素替代治疗,传统磺脲类存在的主要问题,SU可进入细胞，继发性失效率5-10% SU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符 UKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退 SU导致肥胖和低血糖 肝肾功能减退者应用受限,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,瑞格列奈的作用机理,ATP敏 感 的 钾 通 道,电

29、压 依 赖 的 钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的 钾 通 道,代 谢,蛋 白 质 合 成,胰 岛 素 颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,3,瑞格列奈,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,轻度2型糖尿病,*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。 噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。 如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。 每3个月重新评价病情，如果HbA1c 7%, 则停用促胰岛素分泌药物，开始分次的混合胰岛素

30、治疗方案。 Adapted from Drexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.,加 双胍类,加 噻唑烷二酮类,HbA1c 7%,HbA1c 7%,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类 + 双胍类,双胍类,继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素 或 停用促胰岛素分泌药物，开始分次。混合胰岛素治疗方案,加促胰岛素分泌药物*,HbA1c 7%,空腹血浆血糖 126-160 mg/dL; 无酮症酸中毒; 无急性疾病,增加到最大有效剂量*,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c

31、7%,每3个月评估一次病情,中度2型糖尿病,*磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。 噻唑烷二酮类或双胍类药物，单用或者联合应用，都很少引起低血糖。 如果发生低血糖，促胰岛素分泌药物的剂量应当减少或者停用。 如果禁用双胍类，加基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。 每3个月重新评估病情;如果HbA1c 7%, 停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合的胰岛素治疗方案。 Adapted from Drexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.,HbA1c 7%,HbA1c 7%,噻唑烷二酮

32、类 +双胍类,噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物*,促胰岛素分泌药物* + 双胍类,继续用促胰岛素分泌药物，睡前加NPH或Glargine胰岛素 或 停用促胰岛素分泌药物，开始分次混合胰岛素治疗方案,增加到最大有效剂量,HbA1c 7%,空腹血浆血糖 160 - 240 mg/dL; 无酮症酸中毒; 无急性疾病,增加到最大有效剂量,HbA1c 7%,HbA1c 7%,每2个月重新评价病情,加 促胰岛素分泌药物,加噻唑烷二酮类,HbA1c 7%,HbA1c 7%,加 双胍类,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,重度2型糖尿病,FPG 240 mg/dL,FPG 240 mg/d

33、L,停用促胰岛素分泌药物，开始分次、混合的胰岛素治疗方案 或 继续用促胰岛素分泌药物，增加睡前NPH或Glargine胰岛素#,增加到最大有效剂量,HbA1c 7%,FPG 240 mg/dL,加双胍类,HbA1c 7%,加噻唑烷二酮类,HbA1c 7%,加促胰岛素分泌药物,HbA1c 7%,促胰岛素分泌药物和/或双胍类增加到最大有效剂量,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,FPG 240 mg/dL,噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物,噻唑烷二酮类 + 双胍类,促胰岛素分泌药物 + 双胍类,空腹血浆血糖 240-350 mg/dL; 无酮症酸中毒; 无急性

34、疾病*,噻唑烷二酮类 + 促胰岛素分泌药物 + 双胍类,每2个月重新评价病情,第2周重新评价病情,*任何时候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取积极的经验性胰岛素治疗 磺脲类可能加重或引发低血糖，因此这类药物的使用应当保守。噻唑烷二酮类和双胍类无论单用或者联合应用，都很少引起低血糖。 对于仍有症状的患者，可以考虑用分次的混合胰岛素治疗方案，如果在用促胰岛素分泌药物时要停用促胰岛素分泌药物，或者睡前加用NPH或glargine胰岛素。如果发生了低血糖，促胰岛素分泌药物应当减量或停用。如果禁用双胍类，则加用基础胰岛素，促胰岛素分泌药物减量，必要时注射胰岛素。 #每3个月重新评价病情，如

35、果HbA1c 7%，则停用促胰岛素分泌药物，开始用分次混合的胰岛素治疗方案。 Adapted from Drexler AJ et al. Postgrad Med (Special Report). 2003(May):1-10.,胰岛素分泌模式,800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(n=14),2型糖尿病患者(n=16),Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,胰 岛 素 分 泌 速 率(pmol/min),模拟餐时胰岛素分泌和模拟基础胰岛素分泌

36、,胰岛素的治疗，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式 模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物 而模拟餐时胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如小时）,胰岛素类似物,胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰。 目前已有3种胰岛素类似物 2种速效和一种长效 速效胰岛素类似物：Lispro 和 Aspart 长效胰岛素类似物：Glargine,超短效胰岛素类似物, 目前的胰岛素均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢 胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸) 采用基因技术将其替换成其他氨基酸(如天门冬氨酸或赖氨酸)使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌

37、离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快,作用时间短,胰岛素类似物,Aspart: 胰岛素的第28位脯氨酸（proline) 用天冬氨酸（Aspartic acid)代替，诺和锐 Lispro: 胰岛素的第28和29位氨基酸分别用赖氨酸（Lysine)和脯氨酸（Proline)代替，成为Lispro，新秀林 Glargine: 胰岛素的A链21位用甘氨酸（Glysine), B链30a位和30b位各增加一个精氨酸（Arginine)，命名位Glargine(甘精胰岛素），长秀林，来得时,单个氨基酸替代,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物 Aspart,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050

38、 分,毛细血管壁,皮下组织,Aspart 胰岛素类似物的特性,独特的人胰岛素类似物 使用基因技术重组而成 B28位的脯氨酸 (Pro) 被天门冬氨 酸 (Asp)所替代 减少六聚体聚合反应 比常规胰岛素吸收更为迅速,“一次注射”加“一次口服”,开放、随机、平行对照、多中心、多国研究 证实一次胰岛素注射加一次服药可否安全有效控制血糖 周的筛选期和周的治疗期 使 例之前口服降糖药至少个月的型糖尿病患者被随机分为三组,“一次注射”加“一次口服”,早餐服用 格列美脲（亚莫利） 第一组为睡前注射 第二组为睡前注射甘精胰岛素 第三组为早晨餐同时 主要观察指标为，治疗前后三组的变化和低血糖发生率注射甘精胰岛

39、素和服用 格列美脲,“一次注射”加“一次口服”,研究显示，三组的在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或更好。 。试验定义为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射组，晚餐注射甘精胰岛素组，早餐注射甘精胰岛素组，甘精胰岛素组显著高于组。,“一次注射”加“一次口服”,每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于。,一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前,个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究 评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素对血糖控制

40、的影响 例型糖尿病患者入组，治疗持续周，主要观察指标为三组1c治疗前后的变化,一天一次甘精胰岛素注射时间的研究：早餐、晚餐、睡前,研究结果显示，三组治疗后的1c变化没有显著差异，说明其降糖效果相似 甘精胰岛素无峰值，降糖效果可维持小时 较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射次 可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。,甘精胰岛素,在甘精胰岛素的治疗中，低血糖尤其是夜间低血糖明显减少,Benefit of Treating the Metabolic Syndrome,Tuomilehto J et al. N Engl J Med

41、2001;344:1343-1350.,Intervention,Control,After 4 years risk of diabetes reduced by 58%,11%,23%,(615 CI),(1729 CI),% with Diabetes,胰岛素增敏剂通过激活核受体PPAR 减小胰岛素抵抗,与格列本脲相反， 罗格列酮可降低内源性胰岛素水平,40 30 20 10 0 -10 -20 -30 -40,胰岛素 胰岛素原 32-33位断裂胰岛素原 C-肽,同基线时相比的变化(%),N=587 52周,格列本脲,罗格列酮4mg/天,罗格列酮8mg/天,* 同格列本脲相比 p0.00

42、1,*,Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999,*,*,*,*,*,*,*,monocyte adhesion and migration,increased lipid levels,LDL oxidation,macrophage differentiation and infl

43、ammation,foam cell formation,plaque rupture and thrombosis (MMP-9, PAI-1),plaque formation,endothelial dysfunction and inflammation,smooth muscle cell proliferation and migration,C-reactive protein,Factors involved in the inflammatory atherosclerotic process,Plutzky J, et al. J Diabetes Complication

44、s 2002; 16:401405.,A-DINNER, Aatheroscleropathy，动脉粥样硬化， Diabetes cardiomyopathy and dermopathy I-intimopathy and isletopathy 内膜病变和胰 岛病变 N-Nephropathy 肾脏病变 N-Neuropathy 神经病变 E-Endotheliopathy 内皮病变 R-retinopathy 视网膜病变,Reactive Oxygen Species,Reactive Oxygen Species,糖毒性,脂毒性,高血压,Asymmetrical dimethyllar

45、ginine,L-精氨酸,O-,ONOO-,H2O2,NO,eNOS,四氢生物蝶呤BH4氧化,BH3,BH2,内皮功 能损害,叶酸,罗 格 列 酮,GLP-1 肠促胰岛素,饱食感,调节胰岛素分泌,刺激胰岛细胞的 再生与增殖 抑制胰岛细胞的 凋亡,GLP-1R (GLP-1受体）,GLP-1R 激动剂,Exendin-4,GLP-1降解剂,LAF237 选择性DPP-4 抑制剂,降解GLP-1,DPP8/9 抑制剂,脾毒性、血小板减少,Pramlintide 普兰林肽,肠促胰岛素 类似物,ONOO-,胰岛细胞,Dipeptidyl peptidase IV inhibitor,糖尿病不可治愈但可控可防 ！只要积极控制就可享有正常人一样的寿命和生活！,