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1、第二节 外源化学物的生物转化,一、生物转化概述 外源化学物质在机体组织或器官中，在一系列酶作用下转化为各种代谢产物的过程。 作用： 普遍：转化极性及水溶性增加易于排泄毒性降低或消失代谢解毒。 少数：转化水溶性降低、毒性增加代谢活化。,特点： 酶促反应过程； 生物转化的多样性； 转化的连续性。 反应场所： 主要在肝脏进行， 但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。,生物转化的反应类型,二、第一相反应：从亲脂性到极性（一）氧化：最重要的1相反应,（一）氧化反应 1、MFOS催化的氧化反应 MFOS(microsomal mixed function oxidase system)：
2、微粒体混合功能氧化酶系 主要存在于肝细胞内质网与微粒体中； 特点：特异性低，可催化几乎所有外源化学物的氧化反应；,(1) MFOS组成：由多种酶构成的多酶系统。 Cyp P450（P448) NADPH（辅酶II） Cyp b-5 NADH （辅酶I） 环氧化物水化酶； 黄素蛋白单加氧酶（FAD),(2) 总反应式,RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+ 底物 还原型辅酶 氧化产物,MFOS,A、脂肪族羟化 RCH3 RCH2OH,O,八甲磷,N-羟甲基八甲磷,毒性增加10倍,(3)催化的反应类型,B、芳香族羟化,C：环氧化反应,脂肪族烯烃： 芳香环氧化反应：,D
3、、脱烷基反应,与N-、O-、S-相结合的烷基在MFO酶的催化下，脱除烷基是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。,烟碱,去甲基烟碱,R-O-CH3R-O-CH2OH ROH +HCHO R-S-CH3R-S-CH2OH RSH +HCHO,E、脱氨基反应,伯胺类化合物，在N原子邻近的C原子上发生氧化： R-CH2-NH2R-CHO +NH3,F、N-羟化反应,氨基上的一个H与氧结合。,不致癌,致癌,可使血红蛋白氧化,F、烷基金属脱烷基反应,Pb(C2H5)4 Pb(C2H5)3 Pb(C2H5)2,G、S-氧化反应,硫醚类化合物，S原子被氧化 R-S-R R-SO-R R-SO2-R,硫
4、醚,亚砜,砜,卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素。,H、氧化脱卤反应,R-CH2X R-CHOH RCHO+ HX X DDT DDE DDA,2、非MFOS催化的氧化反应 (1) 醇脱氢酶：存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+HAD(P)H2+ (2) 醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中 RCHO+NAD(P)+RCOOH+HAD(P)H2+ 体内醛脱氢酶活性低 酒后乙醛积累酒精中毒。 (3) 胺氧化酶：主要存在于线粒体 RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O,（二）还原反应,机体内细胞通常处于有氧状态，以MFOS催化的氧化反应为主。 但存在局部性还原环境：肠道是厌氧
5、环境，存在含还原酶的菌丛。 某些酶可在有氧条件下催化还原反应，如NADPH-CyP P450还原酶。 氧化反应的可逆反应：NAD(P)+ NAD(P)H 催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中。,1、羰基还原反应：醛类、酮类的还原： RCHORCH2OH RCOR RCOHR 2、硝基还原反应：硝基还原酶，以NADPH或NADH作为还原剂。 R-NO2 R-NH2,3、偶氮还原反应： R-N=N-R R-NH2+R-NH2,4、含硫基团还原反应 二硫化物、亚砜化合物被催化还原。如杀虫剂三硫磷氧化产物三硫磷亚砜可还原为三硫磷（硫醚）： (C2H5O)2PS-S-CH2-SO-C6
6、H4Cl (C2H5O)2PS-S-CH2-S-C6H4Cl,5、含卤基团的还原： 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。 例1：在NADPH-Cyp P450催化下： CCl4+NADPH CCl3+ HCl CCl3自由基能破坏肝细胞膜脂质结构，引起肝脂肪变性或坏死。 6、无机化合物的还原：AsO42- AsO32-+H2O,(三) 水解反应,酶：水解酶 血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中含有多种水解酶。 1、酯类水解反应： RCOOR+H2ORCOOH+ROH 2、酰胺类水解反应： R-CO-NH-R +H2O R-COOH+RNH2 乐果的水解。,3、水解脱卤反应： 例如：DDT水解脱卤DD
7、E(毒性降低、可继续转化为易排泄物） 人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。 (Cl-C6H4)2CH-CCl3 +H2O (Cl-C6H4)2C=CCl2+HCl,4、环氧化物的水化反应 BaP BaP-7,8环氧化物 BaP-7,8二氢二醇 BaP-7,8二氢二醇-9，10-环氧化物（致癌物）。 水化反应在致癌物活化中有重要作用。,三、第二相反应（结合反应，Conjugation)：从极性到亲水性,经过 I相反应，使外源物增加了极性基团，易与具有极性基团的内源性化合物（Endogenous）发生结合反应进一步增加极性和水溶性排泄消除，也有例外。,葡萄糖醛酸； 硫酸：含硫氨基酸代谢产物；
8、谷胱甘肽：GSH； 乙酰基：乙酰辅酶A； 氨基酸： 甲基：主要由S-腺苷蛋氨酸提供。,(一) 葡萄糖醛酸结合反应 （Glucuronic conjugation),在葡萄糖醛酸基转移酶（Glucuronyl transferase, GT)催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性基团上。 部位：主要在肝微粒体中进行，肾、肠粘膜和皮肤中也可进行。在结合反应中占有最重要的地位。,+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,HOOC,O,O,UDP,(UDP-GA, 葡萄糖醛酸),NAD+,NADH+H+,形成O-葡萄糖醛酸化物,形成N-葡萄糖醛酸化物,形成S-葡萄糖醛酸化物,（
9、二）、硫酸结合反应,在磺基转移酶（Sulfotransferase)的作用下，将内源性硫酸结合到醇类、酚类和胺类化合物上，形成硫酸酯。 部位：主要在肝、肾、胃和肠中进行。 硫酸首先需要被激活: (ATP硫酸化酶) SO42-+ATP PAPS+PAP （ATP激酶）,通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。 但也存在毒性增加的情况。,（三）谷胱甘肽结合 (Glutathione conjugation),酶：谷胱甘肽S-转移酶 部位：存在于肝、肾细胞的微粒体中 可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合 体内重要解毒机制。 谷胱甘肽的结构：,(G-SH),环氧化物的解毒,！体内大量亲电子化
10、合物的出现，将使GSH耗竭，出现严重损害,（四）其他结合反应,1、乙酰结合：在乙酰转移酶的催化下，芳香胺类，酰肼类、磺胺类化合物与乙酰辅酶A结合。 反应场所：肝、肠粘膜细胞。 可掩盖胺类毒物中具有重要生物活性的氨基，但乙酰化后，水溶性降低。,2、氨基酸结合 带COOH的外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主 C6H5COOH+NH2CH2COOH C6H5CONHCH2COOH +H2O 苯甲酸 甘氨酸 马尿酸,3、甲基结合 由甲基转移酶催化， 由S-腺苷氮氨酸提供甲基 可甲基化的化合物：多酚类、硫醇类、胺类、氮杂环化合物、重金属等 体内生物胺失活的主要方式，但产物水溶性常降低。 甲基嵌入位
11、置：-O, -N,-S,四、生物活化,经过I相反应和II相反应的生物转化作用，污染物分子极性和水溶性增加，易于从体内排除，大部分化合物毒性降低。 由于生物转化的复杂性，一些化合物经过转化后，毒性增加，称为生物活化。 （一）I相反应过程中的生物活化：,肝细胞坏死,肝癌,可使血红素变性,致癌,CCl4, CHCl3CCl3,肝、肾细胞坏死,神经毒性,（二）通过II相反应的生物活化,形成的硝离子和羰离子具有很强的亲核性，能与RNA，DNA和蛋白质等大分子结合，导致细胞死亡或恶变（肿瘤）。,苯胺葡萄糖醛酸结合产物在酸性条件下分解，形成羟基苯胺，亲电子化合物，导致膀胱癌。,硫酸结合产物，转化为具有高度活
12、性的化合物。,二溴乙烷，谷胱苷肽结合产物，转化为高度亲电子化合物。致畸，致癌。,五、生物转化的复杂性,(一) 生物转化的多样性 同一污染物在体内可能存在不同的代谢方式,形成不同的代谢产物,产生不同的毒性。,可使血红蛋白氧化,致癌,不致癌,(二) 生物转化的连续性 毒物在体内的转化常由一系列反应构成,当其转化的连续性受到干扰时,常会引起毒性的变化。 (三)代谢转化的两重性 代谢解毒与生物活化(毒性加强)。,(四)代谢饱和状态 毒物的代谢途径,可因剂量的不同而产生差异。 例如：1氯乙烯。正常代谢：,氯乙烯,醇脱氢酶,氯乙醇,氯乙醛 氯乙酸,氯乙烯,代谢饱和时：,MFO,环氧氯乙烯,氯乙醛,诱变、致
13、癌,2溴苯： 正 常： MFO作用下环氧溴苯70%与GSH结合解毒 代谢饱和： GSH消耗 环氧溴苯积累肝细胞损害,六、影响生物转化的因素,（一）物种差异和个体差异 在I相反应和II相反应中，外源化学物的生物转化均存在显著不同。 、代谢酶的种类不同 例如： 猪没有芳香胺乙酰化酶和硫酸结合反应。 猫缺乏N-乙酰转移酶和UDP葡萄糖醛酸转移酶； 豚鼠没有甘氨酸结合反应,2、代谢酶的活性不同。,抗凝剂,苯酚（Phenol）结合反应（占总排泄）,返回,个体差异：主要是酶活力的差异。 例：芳烃羟化酶（AHH）：使芳烃类化合物羟化，产生致癌活性。 AHH活性高的人，患肝癌的危险度比活性低的人高36倍。 例
14、： 16-羟化酶 雌酮和雌二醇 雌三酮 （致癌 ） （不致癌） 16-羟化酶活性低的人，易患乳腺癌。,（二）生理因素,包括年龄、性别、昼夜节律等 1、年龄 年龄在生物转化中起着重要作用。I相反应和II相反应的酶活性从出生到老年有着不同的变化过程,I相反应酶活性随发育阶段的变化,II 相反应酶活性随发育阶段的变化 A外源性化合物葡萄糖醛酸结合酶 B内源性化合物结合酶,凡经代谢转化解毒或降低毒性的外源物对幼年、老年的毒性大。,、性别与激素 雌、雄两性对外源性化合物的生物转化存在性别差异。主要由性激素决定。 雄性代谢转化能力和代谢酶活力高于雌性。 、昼夜节律 生物转化的酶活性存在昼夜节律,（三）饮食营养状况,主要蛋白质、不饱和脂肪酸，维生素等的影响。 蛋白质缺乏：CytP450和NADP-CytP450还原酶活性降低对外源性化合物的转化速度降低如六六六，马拉硫磷，DDT，黄曲酶素等毒性增强 不饱和脂肪酸过多或不足： CytP450酶活性降低 VA, VE, VC缺乏： CytP450酶活性降低 Vc缺乏：苯胺羟化反应减弱 VB缺乏： NADP-CytP450还原酶活性降低,（四）代谢饱和状态,当药物剂量超过某代谢途径的代谢能力时，代谢物的产量不随时间而增加 出现新的代谢途径，形成不同的代谢产物产生不同的毒性,