第3章药物代谢动力学1.ppt

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1、第三章 药物代谢动力学（药动学）,新乡医学院药理学教研室 尹志奎 E-mail: Tel:0373-3029101,第三章 药物代谢动力学（药动学）,目标要求 1.掌握药物代谢动力学的概念以及药物体内过程的具体内容及其与用药的关系。 2.熟悉药物在体内（特别是在血中）的浓度与药物效应的密切关系。 3.了解药物代谢动力学是研究药物在体内的过程及其动态变化规律的。,第三章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称

2、药物的跨膜转运。 1.被动转运（passive transport) 分为简单扩散和滤过两种，多数药物按前者进行转运。 该转运是药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，其特点；不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。,第三章 药物代谢动力学（药动学） 药物代谢动力学（pharmacokinetics)研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等的量变过程。 第一节 药物的转运（transport) 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称药物的跨膜转运。 1.被动转运（passive transport) 分为简单扩散和滤过等，多数药物按前者进行转运。 该转运是药物

3、由高浓度一侧向低浓度一侧转运，其特点；不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。,被动转运 （1）简单扩散：药物依照脂溶性通过细胞膜。药物有解离型和非解离型两种互变形式：解离型药物脂溶性小（极性大），较难扩散；非解离型药物脂溶性大（极性小），易扩散。 （2）过滤（膜孔扩散）：小分子药物可直接通过生物膜的膜孔而扩散。 （3）易化扩散：也称不耗能载体转运。有载体、有竞争性抑制现象、但不消耗能量、不能逆差转运。（特殊转运）,简单扩散的条件： 脂溶性（极性）、分子质量、浓度差。 脂溶性：绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（He

4、nderson-Hassalbalch方程） HA H+A- Ka为解离常数，是指酸或碱 在 解离平衡时溶液中解离型与非解 Ka = 离型 浓度的比值。 - logKa= -log = - logH+ - log pKa = pH - log pH - pKa =log 取反对数得,pH分配学说：药物转运的速度取决于接触药物的环境pH和药物的pKa。,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 =

5、= 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血浆中：107. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,-,离子型,非离子型,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时 HA=A- 弱碱性药物则相反 10pKa -pH = 即 例；丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4 的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型各是多少？ 胃液中：101.4 -3.4 = = 10-2 =1/100 HA 占 99%. A- 占 1% 血浆中：1

6、07. 4-3.4 = = 104 = 10000/1 A- 占99.99% HA 占0.01% 离子障 ：是指非离子型药物可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,-,离子型,非离子型,BH+ ,B,简单扩散的规律： 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则相反，易由较碱侧进入较酸侧。 2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。,简单扩散的规律： 3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所

7、以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。 4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。,2.主动转运 ：也称逆流转运。特点：逆浓度梯度透过细胞膜；细胞膜为转运提供载体；消耗能量；具有饱和性（竞争性抑制）如青霉素与丙磺舒。 第二节 药物的体内过程 一、吸收 1.胃肠道给药： （1）胃：在胃内吸收较少。因胃内容物排空迅速、吸收表面积小、胃内又是酸性环境。 （2）肠：大部分药物在此吸收。因小肠全长280cm，直径4cm，表面积达200m2.。血流量大。肠内容物pH为4.88.2，有利于弱酸或弱碱性药物吸

8、收,吸收 分布 生物转化 排泄,指药物自用药 部位进入血液 循环的过程。,药物在胃肠吸收途径为；胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环. 某些药物在通过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，叫做首关消除（first pass elimination)。 影响胃肠道吸收的因素： （1）药物本身的理化性质（溶解度和解离速度）； （ 2）胃肠内容物； （ 3）胃肠蠕动； （ 4） 药物相互作用及其他。 口腔或直肠给药 吸收面积小，但避免首关消除,2.注射给药：有皮下注射、肌肉注射等。 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。影响注射吸收的因素： 1）制剂的溶解度； 2）局部组织的血流

9、量。 3.呼吸道给药：肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 4.皮肤粘膜给药：完整皮肤吸收能力很差，但脂溶性高的药物如硝酸甘油、敌百虫等可由皮肤吸收。促皮吸收剂氮酮等可促进药物经皮吸收。粘膜吸收能力强。,二、分布 指药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力大者，药物分布的较多。 影响分布的因素： 1.药物的理化性质及体液的pH值； 2.药物与血浆蛋白的结合： 酸性药物多与白蛋白结合，碱性药物多与1酸性糖蛋白结合。 （血浆蛋白） 结合型药物的特点： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过；

10、 （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的；,3.器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向血流量少的组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。 肝、肾、脑等血 流量大，脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的 分布。当分布达到“平衡”时，各组织中药物浓度并不均等，这种“平衡”称为假平衡。,4.细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。 5.体内屏障： （1）血脑屏障： 脑毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子

11、量小的药物可透过。 （2）胎盘屏障：通透性与一般毛细血管无差别，一般药物可通过屏障进入胎儿体内。,（4）具有饱和性和竞争性：在同时应用两种蛋白结合率都很高的药物时，可发生竞争性置换现象。如双香豆素（结合率99%），保泰松（结合率98%）。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。用量加大，血药浓度增高时，结合量增加，而结合率降低。,三、生物转化 （biotrans formation） 药物在体内的化学结构的变化称为生物转化。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性大、水溶性高的代谢物而利于排出。生物转化与排泄统称为消除（elimination)。 1.生物转化步骤：

12、 第一步为氧化、还原或水解，通常使药物失效，但少数反而活化，如环磷酰胺转化为醛磷酰胺才有抗癌作用。 第二步为结合，结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。,2.肝药酶：是肝微粒体混合功能氧化酶系统的简称，主要成分是细胞色素p450酶系统，简称CYP（还原型CYP与一氧化碳结合时，在波长450nm处有一最大吸收峰，故名）。参与许多生理代谢物及数百种药物的转化。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。 肝药酶诱导剂 ：是指能诱导提高肝药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一。 肝药酶抑制剂：是指能降低、抑制肝药酶活性的药物，如氯霉素等与苯妥英钠的合用。,药物转化

13、后其生物活性的变化形式： 1.由活性药物转化为无活性代谢物。这是药物最普通的转化方式； 2.由无活性药物转化为活性代谢物。环磷酰胺 醛磷酰胺； 3.由活性药物转化为仍有活性的代谢物。非那西汀 扑热息痛； 4.由无毒或毒性小的药物转化为毒性代谢物。异烟肼 乙酰异烟肼。,四、排泄 排泄（excretion)是药物的原型或其代谢物由机体排出体外的过程。 1.肾排泄：肾脏是主要的排泄器官 （1）肾小球滤过：肾小球毛细血管膜的通透性较大。 （2）肾小管分泌：是主动过程，需要载体； （3）肾小管重吸收：通过主动或被动过程重吸收。,脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物

14、浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。,2.胆汁排泄：有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)，胆道引流病人药物血浆半衰期将明显缩短。 3.乳汁排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排泄。 4.其他：肺、胃、汗腺等。,第三节 体内药量变化的时间过程 时效关系：药物效应随时间的推移而变化的关系。 时量关系：血药浓度随时间的推移而变化的关

15、系。 峰值浓度（Cmax）：药物在体内达到的最大浓度。 达峰时间（Tpeak）：从给药时至峰值浓度的时间。,曲线升段主要是吸收过程 曲线降段主要是消除过程,第三节 体内药量变化的时间过程 时效关系：药物效应随时间的推移而变化的关系。 时量关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。 峰值浓度（Cmax）：药物在体内达到的最大浓度。 达峰时间（Tpeak）：从给药时至峰值浓度的时间。,曲线升段主要是吸收过程 曲线降段主要是消除过程,AUC：曲线下面积,药动学基本参数及概念 1.生物利用度（ bioavailability) 是指服用药物后能 被吸收进入体循环的药物相对量和速度。 F = A/D 10

16、0% A：进入体循环的药量； D：服药剂量。 绝对生物利用度 100% 相对生物利用度：是在同一给药途径下，对不同制剂进行AUC比较。 F = 100%,AUC（曲线下面积）：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。,药动学基本参数及概念 1.生物利用度（ bioavailability) 是指服用药物后能 被吸收进入体循环的药物相对量和速度。 F = A/D 100% A：进入体循环的药量； D：服药剂量。 绝对生物利用度 100% 相对生物利用度：是在同一给药途径下，对不同制剂进行AUC比较。 F = 100%,2.药物血浆半衰期（t1/2，消除半衰期）：血浆药物浓度降低一半所需

17、的时间。意义后述。 3.表观分布容积（Vd）：当分布达到平衡时，药物在体内以相同于血浆浓度分布时所占体液的容积。即体内药量（A）与血浆药物浓度（C）之比。 Vd = 单位：L或L/kg 如：A药体内药量600g，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药体内药量600g ，血药浓度60g/L， Vd = 600/60 = 10L,A（mg）,C0（mg/L）,如给予同一剂量的不同药物，血药浓度大则分布容积小，表示药物在体内分布范围窄；血药浓度小则分布容积大，表示药物在体内分布范围广，组织中药物较多，有浓集现象。 4.清除率（clearance，CL）：单位时间内多少容积血浆中

18、的药物被清除干净。 CL = keVd 单位：L h-1 ke为消除速率常数。 5. 消除速率常数（ke） ：表示单位时间内药物被消除的百分比，用h-1或min-1表示。不表示单位时间内消除的实际药量，而是体内药量瞬时消除的百分率。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。,第四节 药物消除动力学 药物在体内随时间变化可用下列基本通式表达： = - k Cn 单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（C）和消除速率常数（ke）成正比。 n是微分方程中的阶次，n=1时为一级动力学；n=0时为零级动力学。,一、一级消除动力

19、学 是指体内药物的血药浓度以恒定的比值进行消除（恒比消除）。血浆药物浓度越高。单位时间内消除的 药量亦多。其方程式为； =ke C 将上式积分得 Ct = C0e-ke t 取自然对数 lnCt = lnC0 ket 换算成常用对数 logCt = logC0 - t t = log ,ke,2.303,ke,2.303,t = log 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = log 2 = 0.301 所以 t1/2 =,ke,2.303,血药稳态浓度（Css） 规则重复给药，经过一定时间（5个t1/2）后基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度或坪值。此时药物吸收量与消

20、除量基本达到平衡。 恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达Css ；分次给药血药浓度则上下波动，给药间隔时间越长则波动越大。 达到稳态浓度后，如果调整剂量，需再经过5个t1/2 才能达到新的稳态浓度。,在分次恒量给药时，达到Css时，体内药量（Ass)是维持剂量（Dm）与体内上一剂量残留药物的和，药物在体内不断积累最终达到稳态浓度（Css）。则当时的血浆药物浓度（Cp）的极限值为2Cmax。,大多数药物在体内按一级消除动力学消除，重复给药达到稳态浓度的特点是： 1.重复给药，间隔时间不变，增加每次用药的剂量，不能加速到达坪值（Css）的时间，但可以增加坪值的高度；反之，降低坪值的高度。 2.重复

21、给药，单位时间内用药总量不变，缩短给药间隔时间，则血药浓度波动减小，不影响达到坪值的时间及高度；反之，增大给药间隔时间，则血药浓度波动增大，也不影响达到坪值的时间及高度。,大多数药物在体内按一级消除动力学消除，重复给药达到稳态浓度的特点是： 3.重复给药，间隔时间为1个t1/2 ，首次剂量加倍，可以迅速到达坪值。 除少数t1/2 特长或特短的药物外，一般可以采用每隔一个t1/2 给予半个有效量并将首次剂量加倍，是有效、安全、快速的给药方法。,二、零级消除动力学 是指血浆药物按恒定的量进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈比例消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为： =

22、KC0 = K 积分得 t = C0 - Kt t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = K为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,K,0.5C0,K,零级消除动力学特点 1.血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关。 2.t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2随血药浓度的高低而 变化。 3.重复给药，Css随剂量增加而超比例地增加，到 达Css的时间无限长，非常容易引起蓄积中毒。 4.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度 而定。,零级消除动力学特点 1.血浆药物按恒定的速度进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关。

23、2.t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2随血药浓度的高低而 变化。 3.重复给药，Css随剂量增加而超比例地增加，到 达Css的时间无限长，非常容易引起蓄积中毒。 4.停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。,药物血浆半衰期的意义（一级消除动力学）： 1.表明药物在体内的消除状况； 2.根据血浆半衰期选择合适的给药间隔时间； 根据血浆半衰期长短，药物可分为四类： （1）超快速消除类（t1/21h）； （2）快速消除类（ t1/2 = 14h）； （3）中速消除类（ t1/2 = 48h）； （4）慢速（ t1/2 = 824h）及超慢速消除类（ t1/2 24h）： 3.根据血浆半衰期预计

24、血药浓度达到稳态的时间。,四、房室模型 这个房室不是解剖学上的概念。根据药物在体内的转运规律，将机体分为一个或若干个独立单元，以数学的方法对药物在体内的吸收、分布和清除的特性作出模式图。 一室模型 ：假定给药后可立即均匀地分布到机体的各个部位，在血浆、组织和体液间处于动态平衡的“均一体”。在体内分布迅速达到平衡。 二室模型：假定机体由2个房室组成，既中央室和周边室，药物进入体内首先分布到中央室，然后再分布到周边室。,掌握要点 1.基本概念：离子障、pKa、吸收、分布、首关消除、肝药酶抑制剂和诱导剂、肝肠循环、生物利用度、药物血浆半衰期、表观分布容积、 2.下列内容：（1）被动转运的特点； （2）简单扩散的规律； （3）弱酸或弱碱性药物在不同酸碱环境中解离度的计算； （4）血浆蛋白结合型药物的特点； （5）药物生物转化后活性形式的变化； （6）药物消除动力学的特点； （7）主要药动学参数（生物利用度、药物血浆半衰期、表观分布容积、清除率、消除速率常数）的概念、意义及计算。,思考题,零级消除动力学与一级消除动力学的关系是什么？二者的区别是什么？,