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1、奥氮平与精神分裂症的治疗,精神分裂症的主要症状,攻击敌意,认知症状,阳性症状,阴性症状,焦虑抑郁,精神分裂症的 主要症状,精神分裂症防治指南北京大学医学出版社，2007年6月第一版,精神分裂症治疗结局的期望值不断提高,Sumer Verma， MD Harvard Medical School， Boston University Schoo of Medicine， 2002 APA,精神分裂症治疗总的期望结局 过去、现在、未来,过去,现在,未来,控制或减少 精神病症状,减少药物副作用 提高认知功能 降低医疗费用,全面康复 减少照料者负担 提高患者就业率 为社会做贡献,完 整 治 疗,疗效目
2、标,消除阳性症状 消除敌对不合作,预防复发 改善情感症状 改善认知功能 改善阴性症状 提高生活质量,控制激越,EPS 过度镇静 体位性低血压 QTc延长,EPS 药物相互作用 QTc延长,EPS&TD 高泌乳素血症 高血糖症等 QTc延长 体重增加,不良反应,1-7天,2-8周,36个月以上,均衡疗效和安全性,更少的复发,疗效 阳性症状 精神病症状 阴性症状 情感 能动性 认知,安全性 锥外副作用 灵活性 阴性症状 认知 神经内分泌 体重 糖尿病,改善治疗的连续性,获得更好的社会功能,改善转归,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平 （欧兰宁） 与精神分裂症
3、 的治疗,奥氮平：1小时后显著改善急性激越症状,治疗第1天内的PANSS激越因子评分改变,奥氮平(n=52)，平均剂量11.3mg/d,Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186.,治疗后小时数,平均PANSS激越评分改变,奥氮平：24小时后疗效显著优于氟哌啶醇,奥氮平Vs.氟哌啶醇：PANSS激越及OASS激越量表评分改变 (治疗24小时),Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 2004; 22:181-186.,OASS=Overt Agitation Severity Scale（明显激越严重程度量表）,奥氮
4、平：2周后显著改善患者症状,*与治疗基线相比 Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60.,奥氮平：BRPS/PANSS/HRSD量表评分改变 (治疗2周),奥氮平：2周后显著改善焦虑/敌意/疑虑,奥氮平：HRSD具体症状评分改变 (治疗2周),*与治疗基线相比 Mauri MC et al, European Psychiatry 2005; 20:55-60.,奥氮平：3周后激越改善显著优于氟哌啶醇,奥氮平Vs. 氟哌啶醇：PANSS激越因子评分改变 (治疗3周),Kinon BJ, et al. Am J Emerg Med 20
5、04; 22:181-186.,奥氮平：3-28周症状改善显著优于齐拉西酮,Breier A et al, Am J Psychiatry 2005; 162:1879-1887.,PANSS总分,奥氮平Vs. 齐拉西酮：PANSS量表评分改变 (治疗28周),多中心、随机、双盲、平行对照，奥氮平组277例(10mg/d-20mg/d)；齐拉西酮组271例(80mg/d-160mg/d)，完成研究的患者：奥氮平组58.6%，齐拉西酮组42.5%,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平 （欧兰宁） 与精神分裂症 的治疗,持续治疗的重要性,不维持治疗是再住院原因
6、中最重要的单一因素1 病人是否维持治疗与复发高度相关 精神分裂症病人停药引起的复发比率大约为 每月10%左右2,1Doering S, et al. Predictors of relapse and rehospitalization in schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophrenia Bull 1998;24:87-98 2Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2003;64 (Su
7、ppl 16):24-33.,持续治疗的重要性,APA精神分裂症治疗原则 “如果没有维持治疗, 60% -70% 的病人会在1年内复发, 有大约 90% 的病人会在2 年内复发”1 加拿大精神分裂症治疗指南: “一年内由于抗精神病药停止使用而导致的复发风险高达 90%.”2,1. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Schizophrenia, 2nd Ed. Am J Psychiatry 2004;161(2):23 2. The Canadian Practice Guidelines for the Treatme
8、nt of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43,S2:29S,影响持续治疗的因素*,与患者有关的因素 (如：年轻、性别) 缺乏耐心，难以等待疗效完全显现 与医生有关的因素 没有认识到长期治疗的必要性 环境因素 花费, 社会支持, 监督 与治疗有关的因素 疗效 副作用 给药途径 合并用药,Fleischhacker WW, et al. Factors influencing compliance in schizophrenia patients. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 16):10-13.,维持治疗的病
9、人PANSS评分改善更多,维持治疗的患者QLS总分较好,治疗周数,QLS总分,Lieberman JA, et al. Neuropsychopharmacol. 1996;14:14-21.,病期长短与缓解率的关系,早期显效预示患者长期治疗结果更好,Liu-Seifert H et al, BMC Med 2005; 3:21.,四项随机双盲临床试验（1627例）的荟萃分析(研究为期24-28周),治疗的前2周内PANSS的总分能改善大于20%， 那么患者完成研究的概率将大大提高到80%,*OLZ vs RIS (P=.037). OLZ vs QUE (P=.001). RIS vs QU
10、E (P=.037). OLZ, RIS, or QUE vs HAL (P.001). Zhu B, et al. Presented at: ICOSR; March 29-April 2, 2003; Colorado Springs, Colo., Data on file, Eli Lilly and Company.,社区持续治疗：奥氮平、利培酮、喹硫平、 氟哌啶醇开始使用一年内持续用药情况 （美国精神分裂症治疗和评估项目SCAP）,开始使用后天数,持续用药的可能性,氯氮平，奥氮平，利培酮，喹硫平和氟哌啶醇在治疗1年后中断情况分析*,*Olz vs. Clz: p = 0.008;
11、 Olz vs. Ris: p = 0.037; Olz vs. Que: p = 0.001; (Clz, Olz, Ris, Que) vs. Hal: p 0.01 Zhu B, et al. Presented at IPS 2003; Boston, Mass.,精神分裂症复发的风险 (奥氮平vs 喹硫平),*Relapse was defined a priori as an increase in one of the PANSS positive items to 5 and an absolute increase 2 on that item since randomiza
12、tion, or an increase to 3 (severe) on Item 9 (Observed Depression) of the CDS, or psychiatric hospitalization. Kinon BJ, et al. Biol Psychiatry 2003;53:69S.,精神分裂症复发的风险: 奥氮平vs 利培酮,*Response was defined as 20% improvement in PANSS total score at week 8. Relapse was defined as20% worsening+CGI 3 after
13、8 weeks of treatment. Tran PV, et al. J Clin Psychopharmacol. 1997;17(5):407-418.,奥氮平广谱高效，减少复发,Martin Dossenbach et al: Response and realpse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidon: 12-Month follow-up of the intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes(IC-SOHO
14、) Study. J Clin Psychiatry 66:8, August 2005,抗精神病药物疗效干预的临床研究(CATIE) The Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness project,研究结果-研究药物比较,奥氮平VS利培酮：P=0.002；奥氮平VS喹硫平：P0.001,任何原因所致停药前持续服药时间（月）,CATIE：各治疗组因病情加重导致住院情况,Adapted from:Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.,所有
15、治疗组间 p.001,(n=336),(n=337),(n=341),(n=261),(n=185),精神分裂症病情加重而住院患者的比例,CATIE结论,不能坚持治疗的主要原因是疗效差或耐受性差或其它 如果以（任何原因）停止治疗的发生率来看治疗总效应，奥氮平最佳。而传统抗精神病药物奋乃静看起来与奎硫平、利培酮和齐哌西酮相似。 奥氮平的优势还体现在： 1、精神病理症状有较大程度减轻 2、成功治疗的持续时间较长 3、因病情恶化而住院的发生率较低,目 录,快速控制急性症状,长期获益与更低复发,改善认知提高生活质量,奥氮平 （欧兰宁） 与精神分裂症 的治疗,认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。 大
16、量的研究发现精神分裂症患者普遍存在认知功能障碍,其损害处于稳定或缓慢进展状态。 首发精神分裂症患者即有认知功能损害,其损害程度多为轻度或临界状态。主要包括:注意、记忆与执行功能 认知功能损害在精神分裂症的阳性症状出现时即发生,阳性症状缓解后仍持续存在甚至更加明显。缓解期的患者往往有注意与其他认知功能的损害。,精神分裂症患者的认知功能损害的特点,在精神分裂症的治疗中,早期只关注精神症状尤其是阳性症状的缓解。 80 年代后,阴性症状的治疗受到重视。 90年代后,逐渐认识到认知功能损害是皮质综合功能障碍的表现,是精神分裂症的核心症状之一, 认知功能损害与阳性症状无关,在阳性症状消退后仍继续存在,故而
17、认知功能的改善日益成为治疗的重要目标之一。,认知功能损害的治疗,抗精神病药物对认知功能的影响,典型抗精神病药物 阻断中脑皮质多巴胺通路 加重认知缺损,非典型抗精神病药物 选择性阻断5HT2受体，通过5HT反馈通路调节中脑皮质多巴胺的释放 改善认知功能,认知功能改善比单纯控制症状更重要,认知度CGI-S的平均变化,3个月,12个月,24个月,0.7,-0.5,-1,-1.5,奥氮平 10.8 mg / 天 (n=3133),奎硫平 394.9 mg / 天 (n=186),利培酮 4.0 mg / 天(n=1109),氟哌啶醇 10.7 mg / 天 (n229),Martin Dossenba
18、ch et al: Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes Observational Study 24 month results. Data on File,奥氮平 VS 比奎硫平、利培酮或氟哌啶醇P0.001，,氟哌啶醇与奥氮平对首发精神病 脑形态学的影响,263例多中心随机双盲对照患者随访2年 161例有基线和至少1次基线后MRI结果 氟哌啶醇治疗的患者脑灰质容积显著减少,奥氮平治疗没有脑灰质容积减少现象 配对的健康受试者 (n = 58) 同时显示脑灰质容积没有改变,Lieberman JA, et al.
19、Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370,奥氮平减缓脑灰质萎缩,Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:361-370,抗精神病药对认知改善的疗效比较,54周的随机双盲对照研究 奥氮平 （5-20 mg） 利培酮 （4-10 mg） 氟哌啶醇 （5-20 mg）,Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258,认知功能评定,分以下几个方面： 运动技能 注意广度 言语流畅性和推理能力 非言语表达的流畅性及构建能力 执行功能 瞬间记忆,Purdo
20、n SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258,P=0.04,抗精神病药对认知改善的疗效比较,Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258,抗精神病药对认知改善的疗效比较,Purdon SE et al. Aech Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258,抗精神病药物对认知功能的影响,奥氮平改善认知缺损的机制,阻断5-HT2A 介导的神经传递 阻断5-HT2A受体 提高前额叶皮质多巴胺水平 提高 工作记忆能力,促进胆碱能介导的神经传递 类胆碱能激动剂 减弱胆碱能阻滞相关的认知障碍 促进 认知功能,神经元保护作用 阻断活性物质诱导的DNA断裂 加速海马NGF和BDNF的恢复 调节神经保护/神经退化的基因 改善认知缺损,小 结,谢 谢 !,