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1、市场部,必存产品知识培训,目录,研发历史 基础知识 应用进展,Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389,PubMed中缺血性卒中与神经保护的相关研究论文（1965-2007）,（年）,总数 动物 人,研究数量,由于缺血性卒中患病率、致残率高；溶栓治疗效果明确,但时间窗短，适用人群少；因此神经保护剂成为近年来的研究热点,神经保护剂研发情况,19501999年神经保护剂临床试验概况,抗脑水肿药物 70年代 钙离子调节剂 8090年代 兴奋性氨基酸调节剂 90年代,脑梗死神经保护剂国际开发现状,脑卒中,CBF和能量代谢衰竭,离子失稳态,兴奋性

2、神经递质,罗吡唑,Ca2+超载,Ca2+ 阻滞剂,NMDA,阻滞剂,激活细胞酶：激酶、钙调素 nNOS、蛋白酶、脂酶,自由剂释放,膜损伤,胞二膦胆碱,凋亡,炎症反应： TNF、IL-1、PDF,细胞 死亡,微血管阻塞,抗ICAM,细胞因子 抑制剂,自由剂清除剂、他汀类,抗ICAM,生长因子,神经保护方法,减少伤害 48小时内不要输含糖液体 避免高热 尽快恢复灌注,保护神经元 亚低温 神经保护剂,药物神经保护途径,减少缺血和再灌注产生的细胞效应 兴奋性氨基酸：谷氨酸盐 钙跨膜内流 自由基 凋亡 炎性反应 膜损伤,钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂是最先评估在卒中后具有神经保护的药物之一。原理减少钙通过电

3、压灵敏钙通道流入细胞。 几项研究表明，尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪对局灶性脑缺血具有神经保护作用。 一般认为缺血后6-12h应用有效，12-48h无效，48h后后果更差。,尼莫地平,尼莫地平在蛛网膜下出血的病人中用来防止缺血性卒中。大量的临床试验中，结果普遍阴性。 meta分析没有发现治疗收益。90年代的3719例（来自9个对照试验）中，120毫克尼莫的平治疗组与安慰剂组之间无差异 随后，Horn等治疗了卒中后6小时之内的病人且没有发现尼莫地平的收益。 在某些病例中，用尼莫地平治疗的病人比对照组病人的结果差。推测更差的结果是继发于尼莫地平的抗高血压的作用。,其它钙离子拮抗剂,氟桂利嗪，依拉地平和

4、达罗地平的试验也是阴性的。 对钙离子拮抗剂的系统综述没有发现这些药物在改善卒中预后方面有效性的证据。,神经保护剂 兴奋性氨基酸（受体）拮抗剂,N甲基D天冬氨酸拮抗剂的临床试验大多数是阴性 NMDA拮抗剂ARR15896AR的副作用，包括精神紊乱症，是病人无法忍受的。 ZK200775的先期试验表明该药物导致意识降低和可能的神经学恶化。,N- 甲基-D-門冬氨酸（NMDA）拮抗剂,系统回顾：largely negative results， high rates serious adverse experiences,神经保护剂镁,在一系列临床研究中测试了镁。尽管先期的研究表明镁可以很好的耐受且

5、可改善结果，随后的更大的临床试验是阴性的。 但该试验是在卒中发生后12h给的药。 另一个研究正在测试在早期给药的作用。,神经保护剂膜稳定剂,胞二磷胆碱在一些临床研究中没有表明治疗的益处。 随后的meta分析报道如果该药物在发病后24小时内开始可能对具有中等程度到严重卒中的病人有帮助。此结果不认为是确定性的， GM1神经节苷脂也是可稳定细胞膜，没有表明治疗的改善了的结果。对此药物的综述没有表明任何收益。,神经节苷酯GM1,化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂 英文名：Monosialotetrahexosylganglioside Sodium Salt Injection 分子式：C73H130

6、N3NaO31 分子量：1568.84 作用机制： 神经节苷脂是一种含唾液酸的神经鞘糖酯，是大多数哺乳动物的细胞膜的组成成分，在中枢系统中含量丰富。,神经节苷酯治疗试验,EST试验（Early Stroke Trial，1994，欧洲16个临床中心） 急性起病的单侧运动缺失5小时内 首剂200毫克静脉注射、12小时后100毫克静脉注射，前10天100毫克静脉注射/天，11-21天100毫克/天肌肉注射 死亡率两组相近似 GM1治疗组加拿大神经功能评分改变明显，有临界的统计价值（P=0.06） 在治疗组中4小时内用药的病人亚组分析，加拿大神经功能评分改变有显著统计价值（P=0.016）,神经节苷

7、酯治疗试验,SASS研究（Sygen Acute Stroke Study，1994，北美13个临床中心） 287例在48小时内的急性前循环缺血性中风 应用GM1 100毫克/日、肌肉注射和安慰剂28天 治疗组和安慰剂组之间无差异 GM1治疗组28天时Toronto Stroke Scale的运动部分，较对照组有明显改善（P0.02） 在84天仅仅是临界差异（P=0.057）,神经保护剂抗炎,恩莫单抗（胞内粘附分子1拮抗剂）的随机试验发现了包括死亡在内较差的结果，在接受该药物的病人中增加。 另一个试验测试了一个中性粒细胞抑制因子，尽管该药物是安全的，它没有改善结果。,神经保护剂其他,脑活素小规

8、模试验，认为其是一个具有潜在的神经营养和神经保护作用的药物，是安全的且可改善结果。 曲弗明（成纤维细胞生长因子）早期研究显示矛盾的结果。一个研究发现该试剂是可以忍受的，但是另一个研究显示了治疗的病人中的较高的死亡率。,神经保护剂其他,其它的神经保护剂正在被试验，包括促红细胞生成素，干扰素，腺苷A，受体拮抗剂，和一氧化氮合成酶抑制剂。 在急性缺血中体温降低是潜在的方法，可降低脑代谢和保护神经元。但是一个综述发现物理的或化学的降温没有改善急性缺血性卒中后的结果。,中国急性缺血性脑卒中治疗指南 2010年,钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷酯和NXY-059等在动物实验中的疗效都未得到临床试验的

9、证实。 胞二膦胆碱是一种细胞膜稳定剂，几项随机双盲安慰剂对照试验对其在脑卒中急性期的疗效进行了评价，单个试验都显示差异无统计学意义；,中华神经科杂志2010年2月刊,自由基清除剂研究(全球),Ebselen 依布硒林 (Harmokisane) 三期临床试验表明无效 Tirilazad 替拉扎特(Freedox) 全球范围内进行的三期临床试验由于缺乏有效性于1998年终止 DMSO-FDP 二甲基压砜果糖二磷酸钠 2002年土耳其进行二期临床试验 Ginkgo biloba 银杏叶提取物 1995年印度进行了二期临床验证; 可能无效 Vinpocetine长春西汀 1999年匈牙利进行的二期临

10、床研究无效; 可能无效 Citicoline胞二磷胆碱 (CDP-choline; CerAxon) 膜稳定剂,减少自由基的产生 1998年美国FDA于注册新药阶段撤出,NXY-059,分子量：381.33 SAINT （1722，6h）实验证实有效； SAINT （3195，6h）实验证实无效,自由基清除剂NXY-059,自由基清除剂NXY-059曾给神经保护剂带来希望； 2006年SAINT I研究报告，与安慰剂相比NXY-059显著改善90天mRS评分的整体分，但未能改善NIHSS评分； 但同年10月报告SAINT II试验中“试验药物NXY-059未能实现其预期目标即与安慰剂相比统计学

11、上显著减少卒中所致的残疾，包括治疗时间在内的亚组分析也未显示治疗获益。,Summary of Neuroprotectants,Myron D. Ginsberg Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future 2008,神经保护治疗是虚幻的梦想？,少数临床试验的“阳性”结果 神经保护的联合治疗“鸡尾酒”疗法 脑缺血性损伤的病理生理机制复杂 非单一环节所致，且单一药物试验的结果令人失望，希望通过一种神经保护剂阻断缺血级联反应的各个环节是不可能的 临床实践中需要多重治疗来实现有效的神经保护,神经保护治疗研究的缺陷,治疗窗

12、 动物实验短，临床？ 靶部位 足够半暗带，临床？ 效应组织 动物皮质梗死，临床？ 用药方式 动物简单明确，临床？ 治疗观念 单一途径治疗？,评价指标 梗死体积，功能？ 评价终点 动物短期，远期？ 统计学错误 样本量小，II类错误 试验对象 临床异质性大 疗效判定 临床评价量表可靠性？,神经保护研究的发展,美国卒中治疗开发圆桌会议（STAIR） 临床前应用神经保护剂和促进神经功能恢复药物研究标准化的建议 Stroke,1999,30:2752-2758 急性卒中治疗临床试验评估建议（I-III期临床试验) Stroke,2001,32:1598-1606 有关延长神经保护剂和其他治疗时间窗的临床

13、建议 Stroke,2003,34:1539-1546,依达拉奉注射液,依达拉奉（Edaravone, MCI-186） 化学名:3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 分子式:C10H10N2O 分子量:174.2 水溶性3gL-1，为无色或接近无色的澄明液体。,主要作用：捕获氧自由基，并减少脂质自由基生成，抑制细胞膜脂质过氧化及其连锁反应。,17年的研发和前期工作，2001年6月在日本上市，商品名Radicut 上市的第一年度即有约99,000名患者被处方使用该药，销售额超270亿日元；15个月内增加到146,000名患者。,成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。 应用领域已延伸至神经外

14、科、心血管科、胸外科、急症科等。 被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。,依达拉奉在国外的研发及临床应用情况,依达拉奉在日本,期临床试验：1987年12月1988年11月 期前期临床试验：1988年12月1991年8月(全国12个验证中心) 期后期临床试验(双盲剂量研究试验)：1991年10月1993年3月(全国93个验证中心) 期安慰剂对照的双盲临床试验：1993年12月1996年3月(全国108个验证中心),II期临床的量效试验结果,剂量：bid,总有效率,试验设计,患者入选标准,多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床试验,急性缺血性卒中，起病 72小时内,N=252（2例意外脱落） JCS

15、（日本昏迷评分量表）意识评分 0 to 30分 入选前签署知情同意 获伦理学委员会通过,Cerebrovasc Dis 2003;15:222-229,日本依达拉奉临床试验,30mg依达拉奉/安慰剂加入100ml 盐水,30 min内静脉滴注，q 12小时，连续2周,禁止使用溶栓治疗,10% 甘油 400-600 ml可以应用,治疗方法,观察指标,改良Rankin评分，出院时/3月,出院时/3個月改良Rankin评分(MRS),亚组分析：24小时内送医院的患者,40,明确的临床疗效,改善判定标准：I：显著改善 II：改善 III：稍有改善 IV：不变 V：恶化,依达拉奉组,国内II期临床（脑梗

16、死）,入组病例229例，实际完成病例213例 ESS评分：神经功能缺损评分、有效率在第7天、14天、21天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显； ADL评分：日常生活活动量表评分、有效率在第7天、14天、21天、90天均有显著性差异，且随着时间延长差异逐步明显,复旦大学附属华山医院, 第二军医大学长征医院, 浙江大学医学院第二附属医院 江苏省人民医院 南京医科大学附属脑科医院,随机、双盲、平行、对照、多中心临床试验,国内二期临床,上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成,国内二期临床,上海华山医院吕传真教授、董强教授等于2003年牵头五家医院完成,必存学术地位,20

17、04 年日本脑卒中治疗指南指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂 【推奨】 脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（，依达拉奉）投与勧（B）。,2007年（成都）中国脑血管专家共识 必存是目前唯一 被证实有效的神经保护剂,2007年美国缺血性卒中早期处理防治指南指出依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。,2010年中国急性缺血性脑卒中治疗指南 依达拉奉能改善急性脑梗死的预后并且较安全。,Japanese Guideline,【推奨】 脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期治療法脳保護作用期待薬剤（，Edaravone）投与勧（B）。 Recommendations: Class1,leve

18、l B,钙拮抗药 对尼莫地平(未承认)的研究、 对唾液酸神经节苷脂GM1(未承认)、 吡拉西坦(作用机理不明)， 作为脑梗死急性期的治疗药，其有效性未被证明 (Ia),抗氧化药 替拉扎特(未承认)使脑梗死急性期患者的危象恶化(Ia)、 烟拉文(nicaraven, 未承认), 有效性未充分证明(Ib)、 依布硒林III期临床正在进行,氨基酸受体拮抗剂 赛福太(Selfotel，未承认)，加维斯替奈(gavestinel，未承认), 有效性未被证明(赛福太增加死亡)(Ib),American Guideline 2007,中国急性缺血性脑卒中治疗指南（2010）,目录,研发历史 基础知识 应用进

19、展,必存自由基清除治疗的重大突破,必存是用于改善各种疾病缺血再灌注损伤的有效的自由基清除剂 作用机制明确 能充分透过血脑屏障 不影响凝血纤溶系统 临床证明有效、安全,提供电子，清除自由基,依达拉奉阴离子将带有的 1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的,55,现年82岁的第一位华人诺贝尔奖得主杨振宁，今年11月5日与芳龄28岁的广东外语外贸大学翻译系硕士班学生翁帆在北京订婚，预计明年1月结婚。 杨-翁好比依达拉奉，翁好比必存的电子，非常容易失去。小贝好比是自由基，未配对，有很强的吸引力，能吸取其他基团的电子。这两者相遇后，依达拉奉的电子被自由基所吸引，小贝变稳定了；虽然杨少了个电子，也是自由

20、基，但是，他已经没有能力再吸取其他电子了，因此并没有危害。,穿透血脑屏障（BBB）,分子式 C10H10N2O 分子量 174.20 亲脂性基团,3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化,BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过,常用自由基清除剂的比较,第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂,急救用药 神经系统疾病,依,奉,达,拉,40分钟达到血药浓度，半衰期2.3小时,历经17年的日本I II III期临床研究 Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9 设计严

21、格的国内II期临床 复旦华山、长征、浙二、南医大附一、脑科医院，必存治疗急性脑梗死随机、叠加、对照、多中心临床试验(期临床试验) 日本大规模脑梗死病例数据回顾分析（47782例） 必存临床万例样本临床Meta分析（即将呈现） 总有效率大约75%,必存的证据,Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,日本三期临床不良反应,日本报道急性肾功能障碍,日本厚生省报道：日本自2001年6月1日销售一年半以来，推测使用该药的患者人数约295000人（截止2003年12月19日止），重度

22、急性肾功能不全的病例162例（其中含有因果关系不明的病例） 对一些死亡病人，研究发现患者多为80岁以上，合并消炎镇痛药，伴有糖尿病、高脂血症，多发生肾功能的急性衰竭，BUN25mg/dL以上，肌酐值2.0mg/dL以上等。 相关性分析发现，95%可信区间P0.05，说明患者的死亡与药物没有明显的相关性。,国内二期临床不良事件与不良反应（N=213）,目的: 回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资料中依达拉奉不良反应, 了解依达拉奉不良反应的发生率及安全性。 方法: 计算机检索Pubmed 中国生物医学文献数据库及所获文献的参考文献,对8833例数据进行不良反应分析,同时对急性脑梗死病人行随

23、机对照试验来全面分析依达拉奉的安全性,中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7 丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院,必存临床应用安全性评价,结果:药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高,皮疹及肾功能的损害,急性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及对照组无显著差异。 结论:轻度转氨酶升高,皮疹和肾功能的损害是依达拉奉最常见的药物不良反应, 其发生率很低,临床应用较为安全。,中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,N

24、O.7 丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院,N=8833,必存临床安全性分析,依达拉奉临床应用的安全性评价，王蔚 丁新生等，中华神经科杂志，2009年7月第42卷第7期,处理对策,必存MCI,Edaravone，Radicut (cut radical)，MCI 186,MCI 186：三菱制药公司第186号化合物 Mitsubishi Code of Ingredient #186 Must use, Can use, and use at Ist time 应该使用、都能使用、而且在第1时间使用,必存 MCI,Must use 应该使用 Can use 都能使用 1st t

25、ime use 第1时间使用,依达拉奉：17年开发历程，10年临床，100万病例，1线用药 依达拉奉-理想的神经血管单元保护剂：BBB，全方位保护 必存的临床效果：肯定确凿； 确凿的临床证据,必存 MCI,Must use 应该使用 Can use 都能使用 1st time use 第1时间使用,量效关系（日本II期临床结果）： 10mg bid 47% 20mg bid 52% 30mg bid 67%,用多比用少好，用少比不用好： 每个患者都能用得起,150 ：47% 10mg,bid,300：52% 20mg,bid,450：67% 30mg,bid,必存 MCI,Must use 应

26、该使用 Can use 都能使用 1st time use 第1时间使用,不影响凝血系统，脑出血病人也能使用 安全，副作用小 药物经济学,必存 MCI,Must use 必须使用 Can use 都能使用 1st time use 第1时间使用,需要尽早：自由基瞬间产生，尽早清除 可以尽早：不影响出血，先使用，后诊断 越早越好：越早使用，效果越好 救人一命：重症患者，尽早使用挽救生命 一线用药：符合患者和医学治疗目的,MCI,用与不用不一样 每个适应症患者都应当使用 一线用药 效果确凿：70% 安全性保障,用多用少不一样 每个适应症患者都能用得起： 量效 有效药物组合,用早用晚不一样 毫不犹豫

27、地先使用，后诊断 对出血没有影响,Must use,Can use,Ist time use,目录,研发历史 基础知识 应用进展,2009日本依达拉奉大样本病例分析,背景,数据来源： 2009脑梗死数据大汇集汇总全日本截止2007年记录在案的急性脑卒中病例共计47782例 研究目的： 回顾性分析依达拉奉单药或与其它药物联用对急性脑梗死患者疗效和预后的影响,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,研究对象,发病后3小时之内到医院就诊的急性脑卒中病人 NIHSS： 522分,NIHSS522分脑梗死分型,共计4174例,依

28、达拉奉与rt-PA联用后NIHSS、JSS变化,TE为：未进行rt-PA疗法、未使用依达拉奉药剂。T-E+为：单独使用依达拉奉药剂。 TE为：单独使用rt-PA疗法。T+E+为：rt-PA疗法、依达拉奉两种疗法合用。,使用rt-PA病人出院时mRS分析,使用rt-PA的病人加用依达拉奉后可改善mRS评分,使用rt-PA病人出血性梗死分析,使用rt-PA的病人加用依达拉奉后重度出血性梗死减少,使用rt-PA病人出血性梗死重症度分析,rt-PA与依达拉奉联用的病人重度出血性梗死较少,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,

29、研究对象,发病后24小时之内到医院就诊的急性脑卒中患者 非心源性脑梗死患者 奥扎格雷单用或与依达拉奉联用的患者,共计3,585例,研究对象临床基线情况,奥扎格雷与依达拉奉联用疗效分析,各项指标在使用依达拉奉后均有所改善,所有病例出院时mRS3患者相关因素分析,mRS3血栓性梗死患者相关因素分析,mRS3腔隙性梗死患者相关因素分析,目录,依达拉奉与rt-PA联用的病例分析 依达拉奉与奥扎格雷联用的病例分析 依达拉奉用药天数对脑梗死预后影响的分析,研究对象,不同类型的缺血性脑卒中患者按使用依达拉奉的天数 分为3组： 未使用依达拉奉：0日 使用依达拉奉7天以内：17日 使用依达拉奉814天：814日

30、,短暂性脑缺血发作（TIA）,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*,*,*,*,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,腔隙性脑梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,动脉粥样硬化血栓性梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,心源性脑栓塞,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比 #: P0.001,与短期使用依达拉奉组相比,#,其它类型脑梗死,入院时NIHSS,出院时NIHSS变化,*:P0.001,与未使用依达拉奉组相比,小结,使用依达拉奉的患者入

31、院时病情普遍较重（NIHSS较高） 无论是短期使用（17天）还是长期使用（814天）依达拉奉均能改善大部分病例的NIHSS评分 长期使用依相比短期使用依达拉奉有进一步改善NIHSS的趋势,依达拉奉 开启卒中后全面脑保护,1,2,3,神经保护剂的理想靶点是神经血管单元,依达拉奉全面保护神经血管单元,依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确,内容概要,1,2,3,神经保护剂的理想靶点是神经血管单元,依达拉奉全面保护神经血管单元,依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确,内容概要,神经保护剂的临床使用备受关注,Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389,P

32、ubMed中缺血性卒中与神经保护的相关研究论文（1965-2007）,（年）,总数 动物 人,研究数量,由于缺血性卒中患病率、致残率高；溶栓治疗效果明确,但时间窗短，适用人群少；因此神经保护剂成为近年来的研究热点,大部分神经保护剂无确切临床疗效,共160余项神经保护剂治疗缺血性卒中的临床试验,正在进行（40项）,已经完成 （120余项）,因无效或副作用在期试验阶段停止 （80余项）,期或期临床试验（40项完成）,大部分与对照组无显著差异,Neuropharmacology. 2008 September ; 55(3): 363389,结论,无确切疗效的重要原因：作用靶点单一,缺血性损伤时，神

33、经元、胶质细胞和微血管均受到损害 大部分神经保护剂仅作用于神经元,New England Journal Medicine. 2006 Feb 9;354(6):553-555 Current Opinion in Investigational Drugs .2009 ;10(7):644-654,神经保护剂靶点应是神经血管单元,Stroke Progress Review Group Implementation Report .March 2004,临床有效的神经保护剂应作用于神经血管单元,什么是神经血管单元？,J Intern Med 2010 February;267(2):156-

34、171,神经血管单元 是由微血管（包括内皮细胞、基底膜基质、星形胶质细胞足突、周细胞），星形胶质细胞，神经元和它们的轴索及其他支持细胞（如小胶质细胞和少突胶质细胞）组成的复合体,神经血管单元各组份间联系紧密,细胞间的信号传导,血液动力学偶联,血脑屏障的调节,神经递质的释放与再摄取,Cerebrovascular Disease .2009;27:65-76,神经血管单元改变神经保护策略,脑保护,神经保护,胶质保护,血管保护,Neuroscience 2009;158(3):972-982,神经保护策略： 单一的神经保护 神经、胶质、血管的全面脑保护,1,2,3,神经保护剂的理想靶点是神经血管单

35、元,依达拉奉全面保护神经血管单元,依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确,内容概要,依达拉奉是目前唯一证实临床有效的神经保护剂,依达拉奉是目前唯一证实临床有效的神经保护剂,2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南,2009年日本脑卒中治疗指南,2010年中国急性缺血性脑卒中诊治指南,依达拉奉阴离子将带有的 1个电子提供给自由基而达到清除自由基的目的,116,依达拉奉药理机制：清除自由基,第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂,迅速穿透血脑屏障（BBB）,分子式 C10H10N2O 分子量 174.20 亲脂性基团,3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化,BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性

36、物质的通过,多研究证实： 依达拉奉作用于神经血管单元各组份，全面保护神经血管单元。,依达拉奉保护神经血管单元证据充分,保护神经,明显提高神经元存活率,依达拉奉（M）,Brain Research 2010;1307:22-27,神经元经谷氨酸盐5mM处理，同时给予不同浓度的依达拉奉 结果：神经元存活率随依达拉奉浓度升高而升高；依达拉奉浓度为100M时，存活率较未予依达拉奉时升高显著（ P0.05）,减少小胶质细胞活化引起的神经元毒性作用,神经元与小胶质细胞共同培养，小胶质细胞未活化时，对神经元无任何影响 小胶质细胞活化后，产生多种炎性因子，致神经元死亡，存活率下降 依达拉奉能减少胶质细胞活化引

37、起的神经元毒性作用，提高神经元存活率,神经元存活率（%）,依达拉奉浓度,（ P0.05， P0.01 VS活化时无依达拉奉）,Neuropharmacology 2005;48:283-290,降低缺血再灌注所致迟发性神经元坏死,夹闭小鼠双侧颈总动脉的大脑缺血再灌注模型实验 缺血10分钟再灌注时,试验组立即静脉给予依达拉奉3mg/kg,对照组给予生理盐水 结果：3天后，试验组小鼠海马CA1区的神经元密度显著高于对照组,海马CA1区神经元密度（数量/mm),P0.05,Brain Research 1997;762:240-242,（n=7),（n=8),显著减轻灰质缺血性损伤,全脑缺血小鼠模型

38、实验,小鼠接受5min心脏停搏并复苏 随机分为两组：实验组在复苏60min后静脉给予依达拉奉3mg/Kg；对照组给予生理盐水 结果：2周后，依达拉奉组小鼠灰质的损伤程度较对照组显著减轻,Brain Research 2009;1279:139-146,MAP2免疫活性区比率（%）,P0.05,MAP2:微管相关蛋白2，其免疫活性区代表正常灰质区,（n=10),（n=10),显著减轻白质缺血性损伤,慢性脑低灌注小鼠模型实验，小鼠行双侧颈总动脉结扎术 分为对照组和依达拉奉组，前者给予生理盐水，后者给予依达拉奉3mg/Kg，1次/日，连续3天 结果：依达拉奉组小鼠的白质损伤显著轻于对照组（P0.05

39、),白质损伤度分级,Neuroscience 2009;162:317-327,（级别越高，损伤越重）,（n=39),（n=39),依达拉奉保护神经血管单元证据充分,保护神经,保护胶质,减少H2O2对星形胶质细胞的氧化损伤,依达拉奉（M),小鼠星形胶质细胞经H2O2处理，同时给予不同浓度的依达拉奉 结果：星形胶质细胞存活率随依达拉奉浓度升高而升高（ p0.05与未予依达拉奉相比）,Brain Research .2010;1307:22-27,星形胶质细胞存活率（%）,抑制MPP+所致星形胶质细胞凋亡,凋亡细胞百分数（%）,依达拉奉（M）,小鼠星形胶质细胞，先给予不同浓度的依达拉奉处理,再给予

40、MPP+ 处理， 结果：随依达拉奉浓度升高，星形细胞凋亡率下降（ P0.01与未予依达拉奉处理相比）,Journal of Neurochemistry 2008;106:2345-2352,（MPP+:1-甲基4-苯基吡啶）,促进星形胶质细胞神经生长因子表达,神经生长因子mRNA转录水平,人星形胶质细胞，经缺氧/再氧化处理后分为对照组和依达拉奉组。观察24小时、48小时、72小时后，星形胶质细胞神经生长因子mRNA转录水平 结果：依达拉奉组转录水平显著高于对照组，差异均有显著性（P0.05）,Neuroscience Research 2010;66:284-289,P0.05,P0.05,

41、P0.05,依达拉奉保护神经血管单元证据充分,保护神经,保护胶质,保护血管,减少ox-LDL对血管内皮细胞的损伤,eNOS密度强度,ox-LDL,ox-LDL+依达拉奉,OX-LDL：氧化的低密度脂蛋白 eNOS:内皮型一氧化氮合酶 ，脑缺血时，对保持和改善血流，防止神经坏死有重要作用,氧化损伤产生的OX-LDL会导致血管内皮细胞eNOS表达下降和血管内皮细胞损伤 将血管内皮细胞分为对照组、ox-LDL（400g/ml)处理组，和ox-LDL（400 g/ml )+依达拉奉(12M)处理组 结果：Ox-LDL降低血管内皮细胞eNOS表达；依达拉奉能够逆转eNOS表达下降,Atheroscler

42、osis 2005;179(1):97-102,对照组,促进血管内皮细胞分泌BDNF,BDNF分泌百分比（%）,依达拉奉（M),BDNF：脑源性神经营养因子,人脑血管内皮细胞经硝普钠100M处理，试验组同时给予100M依达拉奉 结果：试验组较未予依达拉奉组BDNF分泌显著增加,P0.05,Brain Research .2010;1307:22-27,增加血管内皮损伤后NO的合成,NO对保持血管稳定起重要作用，血管内皮急性损伤会降低NO释放 将血管内皮损伤的小鼠分为对照组和依达拉奉10.5mg/Kg.h输注组 结果：依达拉奉显著增加血管内皮损伤后的NO的释放,NO释放量（nM),(n=8),(

43、n=8),P=0.0055,Platelets 2006;17(3):201-206,显著减少血管基底膜的降解,大脑中动脉闭塞的小鼠分为溶栓组和依达拉奉+溶栓组，前组给予生理盐水+t-PA，后组给予依达拉奉+t-PA 结果：再灌注24h后，达拉奉+溶栓组组脑血管基底膜裂解明显轻于溶栓组,胶原相对强度,P0.05,胶原相对强度与基底膜的降解程度成反比,Journal of cerebral blood flow 29:715-725,（n=16),（n=11),能够保持血脑屏障的完整性,Evans Blue的渗透面积百分数（%）,Neuroscience 2009;162:317-327,小鼠行

44、双侧颈总动脉结扎术后分为两对照组：对照组给予生理盐水，实验组组给予依达拉奉3mg/Kg，1次/日，连续3天 结果：术后第3天，依达拉奉组小鼠血脑屏障的渗透性明显小于对照组,P0.05,Evans Blue染剂对血脑屏障的渗透性越高表明血脑屏障完整性越差,（n=39),（n=39),依达拉奉保护神经血管单元证据充分,全面保护,保护神经,保护胶质,保护血管,1,2,3,神经保护剂的理想靶点是神经血管单元,依达拉奉全面保护神经血管单元,依达拉奉治疗缺血性卒中临床疗效明确,内容概要,显著改善急性缺血性卒中患者的预后,Cerebrovascular Disease.2003;15:222-229,一项多

45、中心、随机、双盲、对照研究 入选250例急性缺血性脑卒中患者，随机分为两组；依达拉奉组给予依达拉奉30mg/次,2次/天，持续14天 结果：与安慰剂组相比，发病后3个月、6个月、12个月时依达拉奉组患者功能有显著改善,发病后3、6、12个月时改良Rankin量表,更多降低急性腔梗患者的NIHSS,一项随机、对照双盲试验 入选124例急性腔梗患者，对照组给予常规治疗，试验组在常规治疗基础上加用依达拉奉 结果：依达拉奉组NIHSS评分、运动缺损评分较对照组显著降低,Internal Medicine. 2009;48(8):593-596,NIHSS,P=0.007,P=0.006,运动缺损评分,

46、治疗前后评分降低,NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分,足量使用显著升高患者Barthel指数,入组24例急性心源性脑栓塞患者，发病24h内使用依达拉奉（30mg/安瓿)治疗2 -14d 根据用量分为短期使用组（0-14安瓿）、中期使用组（15-23安瓿）和长期使用组（24-33安瓿） 结果：Barthel指数的升高与依达拉奉的用量正相关，相关系数0.88（P=0.005）,BI: Barthel 指数,Clin Drug Investig. 2010;30(3):143-155,康复治疗前后BI的改变量,使用10-14天明显减轻患者肢体萎缩,下肢肌肉萎缩百分数（%）,P0.01,P0.

47、05,一项随机、对照、多中心研究 41例急性缺血性卒中患者，随机分为两组，给予依达拉奉30mg，2次/日，短期治疗组和长期治疗组 分别使用3d和10-14d 结果：与短期组比较，长期治疗组明显减轻下肢肌肉废用性萎缩程度（P0.05）,Drugs R D. 2010;10(3):155-163,使用10-14天明显改善患者运动功能,最大行走速度（cm/s),长期治疗组下肢运动功能明显改善，最大行走速度明显快于短期治疗组,短期治疗组 (n=21),长期治疗组（n=20),Drugs R D. 2010;10(3):155-163,小 结,缺血性卒中后应给予以神经血管单元为靶点的全面脑保护 依达拉奉

48、对神经血管单元有全面保护作用 临床证实依达拉奉是唯一有效的神经保护剂 依达拉奉足程使用至10-14天，患者获益更大,简要处方资料,产品名称：必存(针剂) 基本情况：通用名：依达拉奉注射液 商品名：必存 英文名：Edaravone Injection 适 应 症:用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。 禁 忌 症: 1、重度肾功能衰竭的患者（有致肾功能衰竭加重的可能） 2、既往对本品有过敏史的患者。 用法用量: 一次30mg，每日两次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟 内滴完，一个疗程为14天以内。尽可能在发病后24小时内开始给药。 规 格: 5ml:10mg,谢 谢！,必存在脑出血中的应用,脑出血后自由基产生机理,血肿对周围组织和微血管的压迫,缺血半暗带,炎症反应,自由基产生,脑出血,局部血液循环障碍,脑水肿,多核白细胞激活和呼吸爆发,第一个不影响纤溶系统的缺血神经元保护剂,急救用药 神经系统疾病,依,奉,达,拉,依达拉奉在急性脑出血中的应用,依达拉奉有效减少脑出血后水肿程度,出血后早期使用依达拉奉，可显著改善脑水肿程度。,出血后使用依达拉奉，可改善行为学评分，减少AP位点表达。,必存对急性脑出血的临床疗效评价,