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1、第六章 激素类药物,教学目的：掌握糖皮质激素、胰岛素及口服降糖药的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；了解盐皮质激素及促肾上腺皮质激素的临床作用。 课时数：4 课时。,内分泌药理回顾 替代疗法 类固醇类似物研究的高潮 避孕药（改变激素化构，防止肝脏破坏） 内分泌抑制药（硫脲类化合物） 口服降糖药 激素对抗药（三苯氧胺、米菲司酮）,内 分 泌 腺,第一节 肾上腺皮质激素类药物,肾 上 腺,肾上腺,髓质肾上腺素 adrenaline,皮质,球状带盐皮质激素 mineralocorticoids 束状带糖皮质激素 glucocorticoids 网状带性激素 sex hormones,肾上腺皮质
2、激素类药物,构效关系,甾核,肾上腺皮质激素基本结构,hydrocotisone,肾上腺皮质激素类药物 (1),hydrocotisone,肾上腺皮质激素类药物 (2),F,肾上腺皮质激素类药物 (3),F,一、糖皮质激素类药物 glucocorticoids, GCS,在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质； 超生理剂量时, 影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。,（一）糖皮质激素的生理功能,糖代谢： 正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水 平和肝脏与肌肉的糖原含量。 过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的
3、倾向。 蛋白质代谢： 促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。 过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。,脂肪代谢： 糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。 分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。,对水盐代谢的影响： 对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难 对血细胞生成与破坏的影响： 增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。 对血管反应的影响： 提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通
4、透性。 在应激反应中的作用： 环境中一切有害刺激，如感染、中毒、创伤等因素作用于机体，可引起应激反应。此时，糖皮质激素分泌相应增加，能增强机体的应激能力。,反应区,甾体类激素基因表达学说,作用机制 GCS与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内GRE或nGRE相互作用，使基因转录增加（诱导）或减少（阻遏），改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等效应。,（二）糖皮质激素的药理作用,药理作用 1. 抗炎作用 1) 抑制炎性介质、炎性细胞的产生与释放 GRE途径 增加脂皮素的合成与释放 诱导产生血管紧张素转化酶，降解缓激肽, 诱导炎症抑制蛋白合成 nGRE途径 抑制细胞因子的产生与释放 抑
5、制NOS活性 抑制活化蛋白1 （active protein-1, AP-1） 抑制中性粒细胞产生的纤溶酶原激活因子,2) 抑制肉芽组织形成 3) 诱导炎症细胞凋亡,致炎因子,细胞膜磷脂,AA,环氧酶,脂氧化酶,PG,HPETE,PGs,LTs,PLA2,脂皮素,(Lipocortin LC),脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞） 巨皮素 macrocortin （巨噬细胞） 肾皮素 renocortin （肾脏细胞）,aspirin,糖皮质激素类药物,（-）,感应期抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理 增殖分化期减少血液循环中的细胞因子、淋巴细胞 效应期抑制细胞免疫、体液免疫、排斥反应、炎症
6、反应,2.免疫抑制作用,改善微循环，加强心肌收缩力 抑制某些炎性因子的产生,提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体酶，减少MDF形成,3. 抗休克,休克,BP,内脏血管代偿性收缩,内脏血管灌注降低,酸中毒,低氧,缺血,溶酶体破裂,蛋白水解酶,组织蛋白酶 D,血浆蛋白（激肽原）,心肌抑制因子（MDF）,心肌抑制,网状内皮系统抑制,内脏血管持续收缩,心输出量降低,休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制,糖皮质激素 类药物,4. 其它作用,血液系统：刺激骨髓造血 中枢神经系统：GABA减少，中枢兴奋,1. 药物吸收途径多 2. 有特异性的血浆结合蛋白皮质激素转运蛋白 CBG 3. GCS经肝脏代谢
7、，代谢产物经肾脏排出, 体内过程 ,1. 替代疗法 肾上腺皮质功能不全症（如addisons disease） 2. 严重感染,3. 超敏反应性疾病（变态反应性疾病）,4. 抗休克 5. 血液系统疾病 6.局部用药, 临床应用 , 不良反应 ,1.长期大量用药 1)医源性肾上腺皮质功能亢进,2)诱发加重感染 3)诱发加重溃疡病 4)其它,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,外源性糖皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,水钠潴留,排 钾,排 钙,蛋白质,合成减少 分解增加,糖,利用减少 异生增加,脂肪分离异常,雄激素作用,代谢作用,不良反应,水肿 高血压,肌无力 腹涨,自发性骨折 骨质疏松,影响创口愈合 肌
8、肉萎缩,糖尿,向心性肥胖,男性化,1. 小剂量替代疗法 2. 大剂量冲击疗法 3. 一般剂量长程疗法 4. 隔日疗法, 用法及疗程 ,泼尼松 20mg/日 （按给剂量的10%减量） 第一阶段： 每2-4周减少2mg，经过10-20周10mg/日； 第二阶段： 每月减少1mg，经过5个月 5mg/日； 第三阶段： 每月减少0.5mg，经过 5个月停药。,强的松,二、促皮质素、皮质激素抑制药 三、盐皮质激素 自学,第二节 胰岛素及口服降血糖药,胰 腺,糖尿病分类 I型糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病( insulin-dependent diabetes mellitus ), 自身免疫机制引起细胞破坏
9、, 胰岛素分泌缺乏。 胰岛素(注射、埋植、口服） 基因工程细胞移植 II型糖尿病 非胰岛素依赖性糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus ), 细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗。 口服降血糖药(磺酰脲类；双胍类；-葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增敏剂) 型糖尿病 型糖尿病,降血糖药 胰岛素 口服降血糖药,一、胰岛素,胰岛素作用原理,作用机制 胰岛素与受体结合形成复合物，激活靶细胞膜，通过信使系统调节细胞内各种酶活性，产生一系列生物效应。 第一步：激活细胞内信使系统（磷脂酰信使系统） 第二步：进行细胞内双信使调控 细胞膜：DAG 细胞浆：IP3 参
10、考资料： 张德昌主编，医学药理学，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社。,1. 代谢作用 糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 钾离子转运 2. 促生长作用,药理作用,糖代谢,胰岛素能促进全身个组织，尤其能加速肝细胞和肌细胞摄取葡萄糖，并促进它们对葡萄糖的储存和利用。肝细胞和肌细胞大量吸收葡萄糖后，一方面将其转化为糖原储存起来，或在肝细胞内将葡萄糖转变成脂肪酸，转运到脂肪组织储存；另一方面促进葡萄糖氧化生成高能磷酸化合物，如ATP，作为能量来源。由于胰岛素的上述作用，结果降低了血糖浓度。 胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈（180mg/100ml）时，从尿中
11、排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。,脂肪代谢,蛋白质代谢 胰岛素对于蛋白质代谢也非常重要。它促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成。它还能抑制蛋白质分解。,胰岛素可以促进肝细胞合成脂肪酸，运送到脂肪细胞贮存。此外，胰岛素还能抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。,1.糖尿病 1型 2型 糖尿病并发症 2.高血钾 3.急性心肌梗塞时的心律不齐 葡萄糖、胰岛素、kcl组成极化液（GIK) 4.其它 精神分裂症 营养不良、消瘦、胃下垂 乙醇中毒,临床应用,1.低血糖 血糖浓度（mmol
12、/L) 临床表现： 3.94.4 饥饿感、出汗、心跳加快 2.83.9 手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调 2.2 抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡,高血糖昏迷： 酮症酸中毒 高渗性非酮症酸中毒 糖尿病合并乳酸中毒,不良反应,3.胰岛素耐受,急性耐受,血中抗胰岛素物质增多 妨碍葡萄糖摄取、利用,慢性耐受,产生抗胰岛素抗体、抗胰岛素受体抗体 胰岛素受体下调 血中抗胰岛素物质增多,4.局部反应,2.过敏反应,肺炎休克患者，深昏迷24小时以上，抢救过程中数次查血糖均在38.85-44.4mmol/L，采取抗感染、补液、纠正酸中毒等措施，同时静脉滴注常规胰岛素5060u，皮下注射40u，最后一次400u加在1
13、0ml Nacl 中快速静脉推注，但患者血糖仍为44.4mmol/L，患者最终抢救无效死亡。,胰岛素急性耐受病例：,胰岛素制剂,1.拮抗胰岛素作用的药物： 噻嗪类、速尿等抑制内源性胰岛素分泌 GCS、肾上腺素、-R激动剂等升高血糖 长期应用甾体激素避孕药可能影响胰岛功能 2.加强胰岛素作用的药物： 保泰松 -R阻断剂阻断低血糖时的代偿性升血糖作用 乙醇抑制糖异生，减少肝脏的葡萄糖输出,药物相互作用 ,二、口服降血糖药,（一）磺酰脲类 sulfonylureas，SU,药理作用及作用机制 1.降血糖作用 对胰腺的作用 促使胰岛细胞释放胰岛素。 胰腺外作用 增加外周组织对胰岛素的利用并促进糖原合成
14、，抑制糖原分 解 使胰岛素受体上调 降低血液中游离脂肪酸的浓度，间接提高胰岛素的作用 2.对水的排泄作用（氯磺丙脲） 3.对凝血功能的影响（格列齐特）,1. 型糖尿病； 2. 尿崩症（氯磺丙脲）,临床应用,不良反应,1.低血糖； 2.其它反应 3.药物失效：早期失效（1-6个月） 晚期失效（1-2年）,药物相互作用 由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结合率，因此在蛋白结合上能与其他药物（如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等）发生竞争，使游离药物浓度上升而引起底血糖反应。,（二）双胍类 biguanides,1. 降血糖作用 促进组织对葡萄糖的摄取、利用 增加组织中糖的无氧酵解 抑制肠道吸
15、收葡萄糖 抑制肝糖原异生 对抗血液中升高血糖的物质 2.抑制肠道吸收维生素B12 3.降低血脂,药理作用及作用机制,不良反应 严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，降糖灵的此一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。,临床应用 用于轻症非胰岛素依赖性糖尿病，特别是有肥胖病人。,阿卡波糖（ acarbose，拜糖平）德国拜尔药厂 伏格列波糖（Voglibose，倍欣）日本武田药品工业株式会社 口服后能竞争拮抗性地抑制肠道内 -葡萄糖苷酶抑制剂，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖。,（三）-葡萄糖苷酶抑制剂 alpha-glucosidasease inhibitors,（四）胰
16、岛素增敏剂（insulin sensitizer） 噻唑烷酮类化合物： 罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等 作用机制 竞争性激活过氧化物酶-增殖体受体（PPAR),调节胰岛素反应性基因的转录。,瑞格列奈：可以模仿胰岛素的生理分泌。 “餐时血糖调节剂” 应用 II型糖尿病患者，包括老年及糖尿病肾病患者。,（五）促胰岛素分泌剂,胰岛素 口服降血糖药,磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 促胰岛素分泌剂,降血糖药,思考题： 1. 糖皮质激素有哪些主要临床用途？ 2. 结合糖皮质激素的药理作用阐述其主要不良反应。 3. 糖皮质激素对炎症早期抗炎作用机制有那些。 4. 口服降血糖药磺酰胺类与双胍类作用机制与应用有何不同？,