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1、先导化合物,主讲人 何裕建 助教 师晓丽,概述,安全，可靠和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。构建药物的化学结构是创建新药的起始点和主要组成部分。药物分子设计是实现新药研制的主要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。,概述,药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生和先导化合物的优化。先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或者毒性较大等缺点，不能直接药用，
2、但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，是非常重要的。,先导化合物的产生,产生途径 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生的先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运发现的先导物,天然产物活性物质,在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来源。,紫杉醇,抗癌,卵巢癌、乳腺癌、肺癌,青蒿素,抗恶性疟疾,以生物化学为基础发现先导物,生物化学和分子生物学
3、的发展，为系统的寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物，例如，激素，神经递质和维生素的功能，生物合成的级联反应，代谢中间体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对这些调节机体的活性物质作结构变换，或可增强原生理生化过程，或阻断，拮抗原过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠正或调节作用。,以生物化学为基础发现先导物,以生物大分子或复合物为靶点 酶抑制剂 enzyme inhibitors 受体激动剂、拮抗剂 离子通道阻断剂、开放剂 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发,H2受体拮抗剂类抗
4、溃疡药,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,5羟色胺受体激动剂,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,基于临床副作用观察产生的先导物,先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用，以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。另一方面，机体的各种
5、器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。,单氨氧化酶抑制剂的发现,格鲁米特的芳构酶抑制作用,基于生物转化发现先导物,机体为自身的保护和防御，对于进入体内的药物视为外来异物，力图排出体外。主要的方式是通过相和 相代谢反应，转化成易溶于水的化合物，以利于排出。生物转化的大多数后果是药物失去或者降低活性，即代谢失活;但有的化合物经代谢后提高了活性，即代谢活化。经生物转化作用产生药理作
6、用更强的代谢产物可作为先导化合物，甚至直接作为新药。,保泰松的代谢活化,抗疟药环氯胍,药物合成的中间体作为先导物,合成天然活性物质或药物的中间产物，它们之间的化学结构往往具有相似性或相关性，或者存在有相同的药效团配置，这时合成的中间体有时会呈现与终产物相似、相同或更优良的活性,抗结核药异烟肼和抗抑郁药异丙烟肼,组合化学的方法产生先导物,新药研制的效率在很大程度上取决于化合物的合成和生物评价的速度。合成药物的传统模式是一次合成并评价一个化合物。组合化学采用完全不同的策略，是在同一时刻制备出数目众多，用于生物评价的群集分子。,组合化学的方法产生先导物,同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构
7、建块的数目，库容量则以几何级数增加 与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,组合化学的方法产生先导物,平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成,基于生物大分子结构和作用机理设计先导物,药效的产生是药物分子与机体内受体分子发生相互作用的结果。根据受体分子的结构设计并制备与之适配的药物是近些年来发展的创制新药的一种方法。 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础,例如: HIV,HIV蛋白酶是天冬氨酸蛋白
8、水解酶，与HIV病毒繁殖和成熟过程密切相关。抑制该酶是研制抗HIV药物重要途径之一。,HIV蛋白酶抑制剂,HIV蛋白酶抑制剂,H,H,C,4.1-6.1 ,4.4-6.4 ,1.8-3.8 ,HIV蛋白酶抑制剂,反义核苷酸,能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 碱基配对是反义核酸作用的基础,幸运发现的先导物,青霉素的发现 苯二氮卓的发现 顺铂的发现 联苯双酯的发现,先导化合物的优化,先导化合物只提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往由于在药学
9、，药效学，药代动力学的缺点或者不足，存在不良反应而不能临床应用，需要对先导物进行结构改造或者修饰，以优化上述性质。,先导化合物优化的一般方法,剖裂物 类似物 引入烯键 合环和开环 大基团的引入，去除或置换 改变基团的电性 生物电子等排,先导化合物优化的一般方法,剖裂物 先导化合物为天然产物，结构复杂，用剖裂操作，作分子剪切进行结构优化 例：镇痛药吗啡的优化（见图）,吗啡,吗啡喃,去E环,再去C环,苯并吗啡烷,再去B环,哌啶类,再去D环,苯基丙胺类,先导化合物优化的一般方法,类似物 类似物变换是先导物优化中常用的结构改造方法。对先导物结构作局部变换或修饰，包括改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子
10、数的同系化合物，引入双键地插烯操作，引入或除去手性中心，引入、除去或变换功能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变换，分子的电荷分布或状态的变换等。,先导化合物优化的一般方法,引入烯键 在饱和碳链上引入双键 形成插烯物 双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合物有较大的差别，因此活性会有较大的变化 开环和合环 分子的形状、构象和表面积发生变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性质 大基团的引入、去除或置换 阻碍与酶或受体的相互作用，导致生物活性改变 改变基团的电性 主要通过两种效应：诱导效应和共轭效应，导致药物的化学和物理性质发生深刻的变化 生物电子等排 生物电子等排体是指一组可产生相似或者相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或者集团。,The end,Thank you !,