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1、第六章 细菌的耐药性,一、抗菌药物概念 1.抗菌药物:指对病原菌具有抑制或杀灭作用、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。 2.抗生素:微生物在其代谢过程中产生的能杀灭或抑制其它特异病原微生物的产物。抗生素分子量小，低浓度就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,二、抗菌药物的种类 （一）按抗菌药物化学结构和性质分类： 1.-内酰胺类（-lactam） 化学结构中含有-内酰胺环的抗生素。-内酰胺抗生素分子侧链的组成形式多样，形成了抗菌谱不同、临床药理学特性各异的多种不同-内酰胺抗生素。 包括： 青霉素（pe
2、nicillin）类：青霉素G、甲氧西林等。 头孢菌素（cephalosporin）类：头孢唑啉等。 头霉素：如头孢西丁。 单环-内酰胺类：如氨曲南。 碳青霉素烯类：亚胺培南与西司他丁合用称泰能。 -内酰胺酶抑制剂：如舒巴坦棒酸使酶失活。,2.大环内酯类（macrolides） 红霉素、螺旋霉素等。 3.氨基糖苷类（aminoglycosides） 链霉素、庆大霉素 4.四环素类（tetracycline） 四环素、强力霉素等。 5.氯霉素类（chloramphenic） 包括氯霉素、甲砜霉素。 6.化学合成的抗菌药物 磺胺类：磺胺嘧啶（SD）、复方新诺明（SMZco）等。 喹诺酮类：包括氟哌
3、酸、环丙沙星等。 7.其他 抗结核药物：利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。 多肽类抗生素：多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽、林可霉素和克林霉素等。,（二）按生物来源分类 1.细菌产生的抗生素 如多粘菌素和杆菌肽。 2.真菌产生的抗生素 如青霉素及头孢菌素等。 3.放线菌产生的抗生素 放线菌是生产抗生素的主要来源。其中链霉菌和小单孢菌产生的抗生素最多。常见的抗生素包括链霉素、卡那霉素、四环素、红霉素、两性霉素B等。,三、抗菌药物的作用机制,表6-1 抗菌药物的主要作用部位,-内酰胺类抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的转肽酶反应，阻止肽聚糖链的交叉连结，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。 -内酰胺抗生素可与
4、细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）共价结合。该蛋白质是青霉素作用的主要靶位，当PBPs与青霉素结合后，导致了肽聚糖合成受阻。可以抑制转肽酶活性，使细菌的细胞壁形成受阻 细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。,1.干扰细菌细胞壁的合成,有两种机制： 某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。 两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药物对细菌无效。,2.损伤细胞膜的功能,增加
5、细胞膜的通透性,氨基糖苷类 四环素类 氯霉素 林可霉素类 大环内酯类,3.抑制蛋白质的合成,抗生素可影响细菌蛋白质合成，作用部位及作用时段各不相同。,细菌蛋白质合成受阻。,30S亚基抑制药,50S亚基抑制药,4.抑制核酸（DNA/RNA）合成,喹诺酮类：作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。 利福平（RFP）：与依赖DNA的RNA多聚酶结合，抑制mRNA的转录。 磺胺类药物：与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似，竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。,抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。,第二节 细菌的耐药机制,细菌耐药性（drug resistance）
6、 亦称抗药性，是指细菌对某抗菌药物（抗生素或消毒剂）的相对抵抗性。 耐药性的程度：用某药物对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床上有效药物治疗剂量在血清中浓度大于最小抑菌浓度称为敏感，反之称为耐药。,一、细菌耐药性分类： 遗传学上把细菌耐药性分为固有耐药性和获得耐药性。 固有耐药性（intrinsic resistance）：指细菌对某些抗菌药物天然不敏感，亦称为天然耐药性。 固有耐药性细菌的耐药基因来自亲代，存在于其染色体上，具有种属特异性，如肠道杆菌对青霉素的耐药。 固有耐药性始终如一并可预测。 抗菌药物对细菌起作用的首要条件是细菌必须具有该药物的靶位。如：二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇
7、类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。,获得耐药性（acquired resistance） 1.获得耐药性概念：指细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表型。 细菌的耐药基因来源于基因突变或获得新基因（作用方式为接合、转导或转化） 。 正常情况下，在原先对药物敏感的细菌群体中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株，这是获得耐药与固有耐药的重要区别。,二、 细菌耐药的遗传学机制 染色体突变： 所有的细菌群体都会发生自发的随机突变，频率很低，其中有些突变赋予细菌耐药性。 可传递的耐药性： 耐药基因能在质粒、转座子和整合子等可转移的遗传元件介导下进行传播。
8、1）R质粒的转移：几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、转化的方式传递，环境中的抗生素又可间接促进耐药菌的存活。质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位。 2）转座子介导的耐药性：转座子（Tn）带有耐药基因和插入序列，实现菌间基因转移或交换，转移细菌的耐药性。 3）整合子与多重耐药：整合子可捕获外源基因，同一类整合子可携带不同的耐药基因盒，介导多重耐药。,三、 细菌耐药的生化机制 （一）产生钝化酶使抗菌药物失效 钝化酶是一类由耐药菌株产生的、具有破坏或灭活抗菌药物活性的某种酶，它通过水解或修饰作用破坏抗生素的结构使其失去活性，如分解青霉素的酶（-内酰胺酶）或改变氨基糖苷类抗生素结构的
9、酶（氨基糖苷类钝化酶）等。 （二）药物作用靶位的结构和数量改变抗菌药不易与细菌结合 细菌能改变抗生素作用靶位的结构和数量，导致与抗生素结合的有效部位发生变异，影响与药物的结合，对抗生素不再敏感。如红霉素的靶位是核糖体上50S亚基的L4和L12蛋白，当染色体上的某基因突变时，可使该蛋白改变，红霉素失去靶位而耐药。 （三）抗菌药物的渗透障碍 药物不易进入菌体内 细菌细胞壁的障碍和/或外膜通透性的改变将严重影响抗生素进入细菌内部，到达作用靶位发挥抗菌效能。 铜绿假单胞菌对抗生素的通透性比其他G菌差是该菌对多种抗生素固有耐药的主要原因之一。 （四）主动外排机制药物被泵出菌体外 已发现数十种细菌外膜上有
10、特殊的药物主动外排系统，药物主动外排使菌体内抗菌药浓度下降，难以发挥抗菌作用导致耐药，主动外排耐药机制与细菌的多重耐药性有关。 （五）细菌自身代谢状态改变等，如呈休眠状态的细菌可对多种抗生素耐药。,1.合理使用抗菌药物 病人用药前应尽可能进行药敏试验，选择敏感的抗生素。 掌握适当的剂量和疗程 联合用药以降低耐药性突变频率，但一种抗菌药物可以控制的感染则不任意采用多种药物联合。 严格根据适应症选用药物，病毒性感染和发烧原因不明者，除并发细菌感染或病情严重者，不宜轻易采用抗生素。 2.严格执行消毒隔离制度 隔离耐药菌感染患者 医务人员检查病人前严格洗手 定期检查医生、护士、护工带菌情况,第三节 细
11、菌耐药性的防治,3.加强药政管理 加强细菌耐药性的检测，掌握本地区、本单位重要致病菌和抗菌药物的耐药性变迁资料，及时提为临床供信息。 必须规定抗菌药物凭处方供应。 农牧业应尽量避免供临床应用的抗菌药物作为动物生长促进剂或用于牲畜的治疗，以避免对医用抗菌药物产生耐药性。 细菌耐药性一旦产生后，在停用有关药物一段时期后敏感性有可能逐步恢复（让抗菌药物“轮休” ）。 4.研发新抗菌药物 根据细菌耐药性的机制研制对耐药菌有活性的新型抗菌药物； 同时针对耐药菌产生的钝化酶，寻找有效的酶抑制剂。 5.破坏耐药基因 通过破坏耐药基因可使细菌恢复对抗菌药物的敏感性。如：寻找质粒消除剂。,思考题 1试解释耐药性、固有耐药性、获得耐药性。 2简述抗菌药物作用机制. 3简述细菌耐药性产生机制。 4. 简述控制细菌耐药性策略.,