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1、热烈欢迎莅临参观指导,学科：细胞遗传 ID： 10 级别： 三级,细则名称：肿瘤细胞遗传学 细则维护方： 广州金域细胞遗传室,科学能力：,1.WHO分型 2.核型结果与FISH、流式等联系 3.常见融合基因的生物学意义,本细则涉及文件（文件名）： 无 本细则内容均为细胞学和遗传学基础知识，出自于 1、薛永权 白血病细胞遗传学及图谱 2、孙树汉 胡振林 颜宏利 染色体、基因与疾病 3、陈赛娟 血液恶性疾病基因异常和靶向治疗 4、浦权 骨髓增生异常综合征 5、张世良 王立东 肿瘤分子细胞遗传学 6、Sverre Heim Felix Mitelman Cancer Cytogenetics 7、M
2、argaret J Barch Turid Knutsen Jack L Spurbeck The AGT Cytogenetics Laboratory Manual,恶性血液病的国际分类演变,FAB分型 1976年，由法国、美国和英国的血细胞形态学家制定。 MICM分型 1986年，MIC协作组根据形态学、免疫学和细胞遗传学，提出了MIC分型。 WHO分型 在前两者的基础上，更加深入地理解分子遗传学病变与临床表现之间的关系,CML,Ph染色体 t(9;22)(q34;q11)为其特征性染色体改变，可见于约95%的CML患者 涉及基因BCR-ABL BCR位于22号染色体上，ABL位于9号染
3、色体上,22q11上存在BCR基因， 9q34上存在ABL基因，它们易位后形成融合基因BCR-ABL，具有强烈的酪氨酸激酶活性，可造成错误或过度的信号传导，促进中性粒细胞不断地分化增殖，使正常细胞转变为白血病细胞。,MDS,在5号染色体缺失区内，含有巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的细胞受体密码基因，该基因与c-fms癌基因密切相关。 位于7q31的MET原癌基因与EPO基因等的缺失，可导致造血系统紊乱。 17p-p53基因抑癌功能丧失是恶性肿瘤最常见的现象之一。人P53蛋白作为转录因子可与特异的DNA序列相结合，一定的外界刺激如DNA损伤、应激等可引起胞内p53蛋白水平升高，激活一系列下游
4、靶基因的转录，抑制细胞周期的进行或诱导凋亡。,M2,t(8;21)(q22;q22)，可见于92%的M2和7%的M4 涉及基因为AML1-ETO AML1正常表达在造血细胞。它与CBF形成一种复合物，调节IL-3、髓过氧化物酶、T细胞受体、GM-CSF受体(CSF-1R)。 这些受体通过AML1结合在DNA上，正常时起转录激活作用。若与Groucho或Ear-2蛋白结合，则起转录抑制作用 在正常情况下，ETO表达于大脑中的某些细胞、CD34+ 造血祖细胞。在t(8；21)(q22；q22)中，AML1与ETO结合形成融合基因，抑制AML1的转录激活作用 AML1-ETO复合物不仅能抑制AML-
5、l的正常功能，而且也抑制ETO的功能，因而扰乱AML-1的转录调节作用，这可能是M2b型AML的发病机制,M3,t(15;17)(q22;q21)仅见于M3，约有85%的M3可检出该异常 涉及基因PML-RAR 15q22上存在早幼粒细胞白血病基因PML基因，17q21上存在维甲酸受体RAR基因，它们易位后形成融合基因PML-RAR，可干扰髓系细胞的分化发育，从而导致APL的发生。,M4,inv(16)(p13q22)，见于25%的M4 涉及基因CBF-MYH11. 16p13上存在肌浆球蛋白重链基因MYH11，16q22上存在核蛋白结合因子单位基因CBF，它们易位后形成融合基因CBF- MY
6、H11，对造血系统具有显性的负抑制作用。,M5,t/del(11)(q23)，约见于22%的M5 涉及基因MLL 11q23上存在髓-淋巴白血病基因MLL。正常时MLL是一种转录因子，在AML中，MLL与其配对的基因融合融合基因使MLL的正常基因转录调节发生障碍，从而导致白血病的发生。,t(6;9)(p23;q34) 6p23上存在致癌基因DEK， 9q34上存在CAN基因（NUP214），它们易位后形成融合基因DEK-CAN，转录异常的5.5kb mRNA，可导致粒系细胞的异常增殖，从而产生白血病。 该异常通常可见于伴有骨髓嗜碱细胞增多的M2或M4，患者较年轻，治疗后CR率仅有50%左右。,
7、t(8;16)(p11;p13) 8p11上存在单核细胞白血病锌指蛋白MOZ基因， 16p13上存在环腺苷酸结合蛋白CBP基因，它们易位后形成融合基因MOZ-CBP。 该异常通常可见于M5b，临床上常有中枢神经系统受累和DIC，CR低，预后较差。,inv(3)(q21q26) 3q26上存在EVI1基因，它编码的锌指蛋白可对部分基因的转录进行调控。如EVI1过度表达，则可扰乱造血功能核细胞分化，导致白血病的发生。 该异常通常可见于除M3外的所有AML，治疗效果不佳，预后恶劣。,t(7;11)(p15;p15) 7p15上存在HOXA9基因， 11p15上存在核孔素98基因NUP98，它们易位后
8、形成融合基因NUO98-HOXA9。NUP98基因与HOX家族基因融合后，具有恶性转化功能。 涉及11p15的异常通常可见于原发性或治疗相关性AML、MDS、CML和T-ALL，而t(7;11)则多见于M2。临床上auer小体多见，约70%的患者可获得CR，中位生存期13个月。,t(16;21)(p11;q22) 16p11上存在FUS基因，21q22上存在ERG基因，它们易位后形成融合基因FUS-ERG。ERG基因参与调解细胞分化发育和凋亡，融合基因形成后，ERG基因的调控功能失去，使得细胞分化凋亡紊乱，导致白血病的发生。 该异常主要可见于M2或M5，临床上均可获得CR，但早期易复发，生存期不超过3年。,t(1;22)(p13;q13) 1p13上存在RMB15基因，22q13上存在MKL1基因，它们易位后形成融合基因RMB15-MKL1。 该异常仅见于小儿M7，临床上常有器官肿大，通常预后不良，经治疗后仅半数患者可获CR，中位生存期8个月。,+8 8号染色体上存在MYC癌基因，可使细胞无限增殖、分裂和获得永生化功能。其过度表达，可使体内正常细胞失去凋亡调节。 该异常可见于所有髓性起源的白血病，包括AML、MDS和CML急性变。临床上患者病程进展较为迅速，预后程度中等。,本章学习结束，谢谢,