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1、邱海波 东南大学医学院附属中大医院 东南大学急诊与危重病医学研究所,重症感染的重要性 细菌耐药机制及ICU细菌流行情况 重症感染的治疗策略 感染灶的充分引流 早期经验性治疗 正确的目标性治疗,内 容 提 要,Sepsis = Infection+SIRS,细菌侵入,临床体征,infection 损伤 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,感染过程,Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of pats admitted to ICU with sep
2、sis,CCM, 2003, 31: 2742,Annual incidence of severe sepsis: 3 cases/ 1,000 Kill: 1,400 people worldwide /d 25 people /h Moreover, No. of sepsis pats is projected to increase by 1.5% per annum 严重感染的病死人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和 严重感染 vs AMI:发病率相同，病死率明显高,Sepsis in worldwide,Surviving Sepsis Compaign 拯救S
3、epsis运动,巴塞罗那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,全球Sepsis的发病率和死亡率均很高，耗费大量的人力物力 呼吁全球 医务专业人员和组织、政府、卫生机构甚至公众支持该行动 Improve survival in severe sepsis AIM: 5年内Sepsis死亡率减少25%,第一阶段/Phase I,Develop guidelines Bedside clinician could use to improve outcome in severe sepsis ans septic shock,第二阶段/Phase II,ESICM SC
4、CM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF,Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,Guidelines for management of severe sepsis/ septic shock Initial resuscitation: early goal-directed therapy Diagnosis: appropriate culture Antibiotic therapy: Early broad-spectrum, reassessed
5、 2-3d Source control: Fluid therapy: colloids=crystalloids,VLT Vasopressors: After VLS, NE vs Dopa, Low-dose dopa is not , cath for vaso Inotropic therapy: low CO-dobu, high CO is not Steroid: low dose rhAPC: APACHE II 25, sepsis-induced ARDS/MOF and no bleeding risk,第二阶段/Phase II,Guidelines for man
6、agement of severe sepsis/septic shock Blood product administration: target Hb 7-9g/dl, EPO only in renal failure Mechanical ventilation: Ppla30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone position Sedation, analgesia and NBMs: Protocol Glucose control: 150mg% Renal replacement: Bicarbonate: pH 7.15 DVT: UH/LM
7、WH Stress ulcer prophylaxis: H2blocker,第二阶段/Phase II,To use the management guidelines To evalute the impact on clinical outcome of severe sepsis,第三阶段/Phase III,ESICM SCCM ISF AACCN/ACCP/ACEP/ATS/ANZICS/ESCMID/ERS/SIF,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associat
8、ed, and Healthcare-associated Pneumonia,This official statement American Thoracic Society (ATS) And Infectious Diseases Society of America (ISDA) Approved by the ATS Board of Directors, December 2004 and the IDSA Guideline Committee, October 2004,Am J Respir Crit Care Med 2005, 171. 388416,Epidemiol
9、ogy,2nd most common nosocomial infection 5-10 cases/ 1000 admissions 6- to 20-fold higher in those mechanically ventilated 25% of all ICU infections 50% of all antibiotics prescribed for this indication High morbidity and mortality 33-50% attributable mortality Frequently polymicrobial Gram-negative
10、 bacilli frequently predominate Antibiotic resistance complicates management,Chastre J, Fagon JY. Am J Respir Crit Care 2002;165:867 Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36,重症感染的重要性 细菌耐药机制及ICU细菌流行情况 重症感染的治疗策略 感染灶的充分引流 早期经验性治疗 正确的目标性治疗,内 容 提 要,MRS 耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低 VRSA PRP 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球
11、菌 VRE 耐万古霉素的肠球菌 ESBL 产生超广谱-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗 劳地枸橼酸杆菌等 Multi-res 多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌,细菌耐药-全球性难题,细菌的抗生素耐药机制,改变细胞膜的通透性 使抗生素渗透障碍 产生灭活酶和钝化酶 改变抗生素作用靶位,ESBLs Plasmid-Mediated Extended Spectrum Beta-Lactamase,对三代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小(R、I、S) 加克拉维酸可使抑菌圈扩大(5 mm) 如为ESBL，应报告所有青霉素类，头孢菌素类，氨曲
12、南耐药，即使体外敏感，也应视为耐药,ESBLs产生/增加的原因 3年北京30家医院他啶和噻肟消耗量,年,kg,肺克和大肠对他啶和噻肟的耐药率,年(初代分离株数),R%,大肠杆菌,肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌,32个医院1994-2001年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,数字为株数,%,年,ESBLs对重症感染患者的预后有明显影响,临床研究证明： ESBL组死亡率(40%)明显高于无ESBL组(18%）,（P=0.06),抗生素治疗过程中诱导产生 并可选择出持续高产AmpC突变体 第三代头孢
13、菌素是弱诱导剂，但具有选择去阻遏突变株作用 -内酰胺酶抑制剂均不能抑制AmpC酶 相反，克拉维酸是强诱导剂 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药 碳青霉烯对AmpC酶高度稳定，没有选择去阻遏突变株作用,I型-内酰胺酶(AmpC酶),抗生素应用与AmpC突变,抗生素种类 治疗后耐药的发生率 三代头孢菌素 19%(6/13) 氨基糖苷类 1%(1/89) 亚胺配南 0%(0/17) 其他 0%(0/33) 最初敏感的菌株，经治疗后出现耐药,Joseph W. Chow, et al. Ann Int Med, 1991, 115(8):585-590,三代头孢不
14、仅可诱导ESBLs，也可选择出AmpC,三代头孢选择出高产AmpC耐药菌的速度,使用的 出现耐药的 MIC(治疗前) MIC(治疗后) 抗菌药物 抗菌药物 抗菌药物 mg/ml mg/ml 使用天数 头孢唑肟 头孢唑肟 8 32 4 头孢他啶，庆大霉素 头孢他啶 2 16 5 头孢噻肟，阿米卡星 头孢噻肟 4 32 6 头孢噻肟，庆大霉素 头孢噻肟 8 32 7 头孢噻肟 头孢噻肟 4 32 16 头孢他啶，妥布霉素 头孢他啶 2 16 18,高产AmpC肠杆菌耐药与三代头孢使用的关系,三代头孢使用4-18天后就可选择出高产AmpC霉肠杆菌耐药菌,Joseph W. Chow, MD, et
15、al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:585-590,AmpC酶流行情况,约30-50%肠杆菌属 (弗劳地枸橼酸菌,沙雷氏菌)高产AmpC酶 131株三代头孢耐药的E coli的耐药分析 ESBLs 13.7% 高产AmpC 34.0% 其他酶机制 6.5%,JAMA 2000,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更加严重,产AmpC霉肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高,Joseph W. Chow, MD, et al. Annals of Internal Medicine. 1991; 115:
16、585-590,持续高产AmpC酶的对策,中重度感染应选择的抗生素：碳青霉烯类、四代头孢、氟喹喏酮类、氨基糖苷类 避免使用第三代头孢、酶抑制剂复合药,AmpC 酶,Inoue K, et al. Chemotherapy 1995, 41(4): 257-266,ESBLs与高产AmpC的差异,ESBLs 高产AmpC 耐药谱 多重 多重 三代头孢 耐药 耐药 四代头孢 部分敏感 敏感 棒酸 敏感 不敏感 哌酮/舒巴坦 多敏感 耐药 PIP/三唑 多敏感 耐药 头霉素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感,SSBL-24株阴沟肠杆菌的耐药情况,酶型 株数 三嗪 他啶 吡肟 亚胺配南 AmpC+
17、14 14 14 0 0 ESBL+ 4 4 2 4 0 AmpC+ESBL+ 5 5 5 2 0 From PUMC hospital,超级内酰胺酶耐药(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases,ESBLs/高产AmpC酶位于同一细菌或细菌质粒,NPRS-7年最常见的G-菌（株数）,铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 不动杆菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄单胞菌 变形杆菌属 沙雷菌属 其它假单胞菌属 枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年 医院：414家 菌株：5541949株,NPRS-7年最常见的革兰阴性菌（株数）,菌株数,554 1048 1348 1542
18、 1291 1678 1949,总菌株,19942001年主要抗菌素对革兰阴性菌 敏感率变化趋势,敏感率,19942001年亚胺培南等主要抗菌素 对革兰阴性菌敏感率变化趋势,敏感率,MDRMulti-Drug-resistance,G-菌对四类抗生素中3/4类耐药 Ceftazidine, Ciprofloxacin, Gentamicin, Imipenem Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species ESBLs/AmpC G+ MRSA,非发酵糖细菌,1994-2001年，全国32家医院ICU分离的10279株 G-菌中，分离4450株非发酵
19、糖细菌),19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志,2003,83(5):385-390,近3年, 非发酵糖细菌的比例从41.2%升高到47.9% 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别位居1、4、7位,铜绿假单孢菌的耐药性(2001年),19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志,2003,83(5):385-390,不动杆菌属的耐药性(2001年),46%,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志,2003,83(5):385-390,R%,7年嗜麦芽窄食单胞菌耐药率变迁(%),19942001
20、年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志,2003,83(5):385-390,肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(3051) (357) (2118) (208) (1143) ( 22),微生物学资料,肠肝菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性,李家泰 中华检验医学杂志, 2005, 28(1): 25,非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性,中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期,(1790) (169) (1365) (142 ) (323),微生物学资料,非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性,李家泰 中华检
21、验医学杂志, 2005, 28(1): 25,G-杆菌耐药对预后的影响,Prospective cohort study. Dec 1996 to Sep 2000 Inpatient surgical wards at a university hosp N=924 pats with GNR infections Outcomes were compared between GNR infections with and without antibiotic res rGNRs: resistant to one or more of the following all aminoglycosides, including amikacin all cephalosporins all carbapenems all fluoroquinolones,Crit Care Med 2003; 31:10351041,rGNR: 入住ICU MV CRRT 抗生素更换 住院时间 病死率,