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1、实验性肝性脑病,实验目的,掌握肝性脑病的概念、发病机制和临床表现。 掌握氨中毒复制肝性脑病动物模型的方法。 熟悉氨在肝性脑病发病机制中的作用。,病因与分类 发病机制 诱发因素,实验原理,肝 性 脑 病,概 念,是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征。是由于急性或慢性肝功能不全，使大量毒性代谢产物在血循环中堆积，临床上出现一系列神经精神症状，最终出现肝性昏迷。,严重肝脏疾患,肝脏不能处理 毒性代谢产物,门-体分流,毒性产物 绕过肝脏,病因与分类,一、病因 严重肝功能障碍 1. 晚期肝硬化 2. 急性重型病毒性肝炎 3. 晚期肝癌 4. 严重急性肝中毒 5. 门-体静脉分流术后,二、分类 内源性肝性
2、脑病、外源性肝性脑病,由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。,多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。,第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),三、分期与临床表现,肝性脑病第三期,第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁,(昏睡期),肝性脑病第四期,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒,(昏迷期),发 病 机 制,、氨中毒学说 、假性神经递质学说 、血浆氨基酸失衡学说 、GABA学说,一、氨中毒学说,NH3 脑代谢、功能障碍,（一）血氨升高 1、血氨清除不足,75%的氨来源于肠道,蛋白质,尿素,2、血氨产生过
3、多,（1） 肠道产氨增多,上消化道出血,血液蛋白质分解,氨产生增加,肠粘膜淤血、水肿,肝肾综合征,弥散入 肠道的尿素,（2）肾脏产氨增多,pH对肾泌氨及肠道吸收氨的影响,（3）肌肉产氨增多,肌肉收缩加剧,上消化道出血,高蛋白饮食,血氨升高,肠道细菌产氨增加,肝硬化,肠粘膜淤血、水肿,肌肉分解代谢增强,肾脏产氨,氨对脑组织的毒性作用 示意图-能量代谢,3. 对神经细胞膜有抑制作用,干扰Na+-K+-ATPase活性,NH3,K+内流减少，影响Na+-K+的正常膜分布,神经冲动的形成、传导受抑制,二、假性神经递质学说,与正常(真性)神经递质结构相似，但其功能却远较正常神经递质为 弱的一类物质(递质
4、),正常及假性神经递质,苯丙氨酸,酪氨酸,假性神经递质的致病作用 脑干网状结构是维持意识的基础。,外周感受器的 神经冲动,脑干网状结构,上行激动系统,维持大脑 皮层兴奋,假性神经递质增多,竞争性取代正常神经递质,网状结构上行激动系统功能障碍,昏睡、昏迷,1. 血浆氨基酸分类 支链氨基酸(branch chain amino acid, BCAA)： 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 芳香族氨基酸（aromatic amino acid, AAA)： 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,三、氨基酸失衡学说,氨基酸平衡图,3.03.5,0.61.2,2. 血浆氨基酸失衡及机制 AAA (胰高血糖素) BCAA (胰
5、岛素),胰高血糖素,肌肉、肝脏分解代谢,骨骼肌内摄取利用增加,3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 AAA: 酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA: 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 由同一载体转运而通过血脑屏障 假性神经递质,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧酶,-羟化酶,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧酶,-羟化酶,5-羟色氨酸,5-羟色胺,羟化酶,脱羧酶,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,苯丙氨酸,酪氨酸,色氨酸,羟化酶,羟化酶,脱羧酶,-羟化酶,血浆氨基酸失衡学说： 假性神经递质学说的补充和发展。,四、-氨基丁酸学说 1. GABA来源：,谷氨酸 GABA,肠道,细菌脱羧酶,突触间隙GABA 神经类固醇类物质 GABA受体-配体
6、结合 2. 毒性作用：,抑制性神经递质,血 NH3,GABA site,Benzodiazepines site,Benzodiazepines site,GABA site,Benzodiazepines site,Benzodiazepines site,GABA,GABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合 氯离子通道开放 氯离子进入胞内 神经细胞静息电位处于超极化状态 突触后抑制 肝性脑病,血氨,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,脑内GABA,神经类固醇,受体-配体结合,促进中性AA入脑,氨基酸失衡,假性神经递质 正常神经递质,GABA作用,+谷氨酸,诱 发 因 素,消化道出血：食管下端
7、和胃底部静脉 曲张,曲张的食管 下端静脉破裂,血液中蛋白分解,氨产生增加,2. 电解质和酸碱平衡紊乱,NH3,NH4+,H+,OH-,肾小管上皮细胞,血液,管腔,NH3,H+,NH4+,酸中毒时,肾小管上皮细胞,血液,管腔,碱中毒时,OH-,NH3,促进氨的生成与吸收,3. 感染：细菌及其毒素加重肝实质损伤,感染,4. 肾功能障碍：氮质血症,肝性脑病,5. 高蛋白饮食,蛋白,氨及有毒物质,肠道细菌,实验原理,采用大部分肝叶结扎法，造成肝功能严重损害，然后经十二指肠输入氯化铵溶液，使动物体内血氨迅速升高，以致出现震颤、抽搐、昏迷等肝性脑病的症状。,动物：家兔。 器材：常规动物手术器械、兔台、5m
8、l和20ml注射器、细导尿管、粗棉线、纱布。 药品：1%普鲁卡因、5%氯化铵溶液。,实验用品,1、称重、固定、腹部正中备皮。,实验步骤,2、1%普鲁卡因（78ml）作上腹壁正中局麻，自剑突下沿腹白线，作上腹正中纵切口约78cm，打开腹腔。,3、暴露肝脏，切断镰状韧带和肝胃韧带，完全游离肝叶。,注意事项： 游离肝脏要轻柔，剪镰状韧带时勿损伤膈肌!,4、结扎肝叶：保留右外叶及尾叶。,注意事项： 结扎肝叶应靠近根部肝门处，避免损伤肝叶造成出血！,5、十二指肠插管。,注意事项： 朝向十二指肠方向，插入肠腔约4-5cm，必须固定牢固，以防插管滑脱掉入腹腔 。,6、将细导尿管另一端置于腹腔之外，用止血钳夹住腹壁，关闭腹腔。每隔5min向插管内注入5氯化铵溶液5ml，直至动物出现抽搐。,注意事项： 术后须关闭腹腔，避免腹压升高导致内脏外溢！,实验分组 结扎+生理盐水：1组 不结扎+NH4Cl液：2、3组 结扎+NH4Cl液：4、5、6、7组,实验结果记录,思考题,为什么从十二肠道注入氯化铵溶液可使家兔的血氨升高？,血氨升高引起肝性脑病的机制是什么？,各实验组出现不同结果说明了什么问题？,