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1、优化初始治疗 个体化RGT策略,首都医科大学附属北京佑安医院 张世斌,清除或持续抑制体内的HCV，获得SVR 稳定或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC 改善患者的生活质量,治疗目的, 联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案,适应证,只有确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗,适应证, 一般丙肝患者, 一般丙肝患者,适应证, 特殊人群,适应证, 特殊人群,适应证,禁忌证,主要内容,RG
2、T个体化治疗策略的意义 RGT个体化治疗策略基因1型 RGT个体化治疗策略基因2/3型,RGT个体化治疗策略的意义,RGT个体化治疗策略,RGT Response Guide Therapy 应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对 治疗方案做出系统化的评价和管理,患者的个体差异需要更个体化的治疗方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素： 基因型 病毒载量 病
3、毒准种,治疗因素： 药物类型 患者依从性 不良反应处理 应答情况 应答快慢 应答程度,宿主因素： 肥胖 人种 年龄 合并感染 合并慢性病,疾病进展： 纤维化/肝硬化 感染时间,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性 (50 IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中,RVR,cEVR,pEVR,HCV RNA下降值2 log10 (IU/mL),治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,HCV RNA转阴越快，阴性时间越长 SVR率越高，复发率越低,Sh
4、iffman et al, AASLD 2008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,缓慢应答,无EVR应答,病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转) 越慢,SVR,复发,RVR,疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高SVR率,4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml),Hoofnagle JH, et al. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.,SVR率 (%),16,38,58,83,83,0,20,40,60,80
5、,100,1 log,(12) log,(23) log,(34) log,4 log,RGT策略的理论模型,Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.,治疗时间,HCV RNA 首次阴性,治疗开始,风琴效应,标准疗程,延长疗程,RGT策略规范治疗 对丙肝患者的重要意义,SVR,cEVR,pEVR,RGT 策略,维持疗程？延长疗程？ 早期应答模式可以预测SVR 应答模式为调整疗程提供依据 调整疗程可以获得更高的SVR率 固定疗程是导致复发的重要原因之一,RGT个体化策略 基因1型,EVR是基因1型中国患者 48周获得SVR最基本的预测因
6、子,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,Liu研究,Yu研究,EVR,0,0,非EVR,SVR率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,提高SVR率的关键,选择合适的药物,更优化的药代动力学和病毒动力学,更强的病毒清除能力,提高患者依从性,维持足够疗程和药物暴露剂量,预防突破和复发,提高SVR率,Cochrane荟萃分析8项临床随机研究总体显示派罗欣是获得SVR的阳性因子,总体 (95% CI)
7、 1.10 1.03, 1.18 (p = 0.004),Sinha 2004 1.05 0.62, 1.79 Yenice 2006 1.38 0.79, 2.43 Scotto 2008 1.09 0.55, 2.16 Rumi 2008 1.22 1.04, 1.42 Sulkowski 2008 1.05 0.96, 1.15 Ascione 2008 1.26 1.06, 1.51 Kolaskowska 2008 1.07 0.85, 1.34 Laguno 2009 1.09 0.79, 1.52,风险比 M-H, Fixed, 95% CI,研究,风险比 M-H, Fixed,
8、 95% CI,2,0.2,1,派罗欣更好,Peg-IFN 2b更好,5,0.5,Awad T, et al. Hepatology 2009; 50 (Suppl): 707A,选择合适的药物 派罗欣耐受性更好，患者依从性显著更高,P 0.0001,0,30,35,40,45,41%,维持推荐疗程治疗的人数比例 (%),36%,50,Backus et al. Hepatology 2007;46:37-47.,派罗欣+利巴韦林,聚乙二醇干扰素-2b +利巴韦林,60%,0,10,20,30,40,SVR率(%),50,4%,总体,37%,Backus et al. Hepatology 2
9、007;46:37-47.,60-79%,60,P0.001,基因1型,93/ 2556,患者依从性对SVR率的重要影响 聚乙二醇干扰素的剂量,80-99%,100%,15%,68/ 451,254/ 692,51%,1136/ 2245,P0.001,3%,69/ 2273,11%,42/ 394,35%,207/ 590,44%,655/ 1498,患者依从性对SVR率的重要影响 利巴韦林累积暴露剂量,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90, 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,EOT率,SVR率,复发率,Reddy KR et a
10、l Clin Gastroenterol Hepatol 2007,P= 0.0006,完成治疗的基因1型患者,基因1型中国患者维持48周疗程 是最终获得SVR的关键,76,0,20,40,60,80,100,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,24周治疗组,48周治疗组,56,SVR率,患者比例(%),P0.001,34,17,P=0.001,复发率,Liu研究,Yu研究,SVR率,复发率,79.0,59.0,P=0
11、.002,36.6,12.2,P0.0001,无论是否获得RVR 所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程,RVR,未获得RVR,39,100,0,20,40,60,80,100,24周治疗组,48周治疗组,98,88.9,76,16,P0.001,P=0.01,SVR率(%),P=0.05,34.5,63.8,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,Liu研究,Yu研究,RVR,未获得RVR,P=0.002,对于高病毒载量
12、或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程,24周治疗组,48周治疗组,0,20,40,60,复发率,SVR率,80,非RVR或高病毒载量患者,50.8%,16.7%,44.4%,71.4%,P0.0001,P=0.001,Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,患者比例(%),RGT策略研究热点 如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,延长疗程,SVR,复发,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36周,延迟应答： HCV RNA阴性持续24周,
13、HCV RNA (IU/mL),pEVR患者HCV RNA阴性维持时间 不足导致随访期复发率较高,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周,RVR：HCV RNA阴性持续44周,cEVR：HCV RNA阴性持续36 周,延迟应答的HCV RNA 阴性持续时间达到48周,HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性 (50 IU/mL),pEVR患者延长疗程的强化治疗,72周,延长HCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得SVR,基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周 能获得更理想的SVR率,0,Berg1，RBV 800 mg/天,F
14、erenci2，RBV 1000/1200 mg/天,48周,72周,1.5 mg/kg/周 PEG-IFN alfa-2b+ribavirin (8001400 mg/day),Pearlman3,SVR (%),10,20,30,40,50,60,70,80,36%,60%,37%,77%,18%,38%,43%,48%,SUCCESS4,派罗欣,P=0.021,P=0.026,P=0.645,PEG-IFN alfa-2b,P0.001,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 5
15、7th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Pearlman BL, et al. Hepatology 2007; 46: 168894. 4. Buti M, et al. 44th EASL, 2009. Abstract 141.,pEVR初治患者延长疗程比 复发后再次治疗更有可能获得SVR,0,Berg1,Ferenci2,SVR (%),10,20,30,40,50,60,70,80,60%,77%,Kaiser3,初治pEVR 增加24周疗程 延长至72周,复发 再次治疗72周,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006;
16、 130: 108697. 2. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390. 3. Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A.,50%,延长疗程治疗pEVR基因1型患者 可以延长寿命，降低费用,Nakamura J, et al. J Viral Hepat. 2008; 15(4): 293-9.,Markov模型分析,不治疗,标准疗程,延长疗程,12,15,18,期望寿命,质量调整生命年,年,标准疗程,延长疗程,$,治疗经费支出,64,000,68,000,72,000
17、,71559,69438,P0.05,P0.05,P0.05,无应答基因1型患者不适用常规治疗方案,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降 2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,无应答患者常规治疗方案很难获得SVR,无应答患者临床治疗的研究方向,强化方案治疗 采用72周疗程 高剂量诱导或小剂量延长 新型小分子药物的三联治疗 ,RGT个体化策略 基因2/3型,基因2/3型RVR患者,Shiffm
18、an M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.,(260/625) 42%,(150/625) 24%,RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,RVR是24周获得SVR最基本的预测因子,141/ 150,229 /260,基因2/3型未获得RVR患者,(215/625) 34%,4周时
19、HCV RNA (+),RVR，LVL 4周时HCV RNA ()，且为低病毒载量 (800 000 IU/mL),RVR，HVL 4周时HCV RNA ()，且为高病毒载量 (800 000 IU/mL),SVR率(%),49,0,10,20,30,40,50,60,70,4周时HCV RNA (+),80,94,88,RVR, HVL,RVR, LVL,90,100,4周时HCV RNA(+)，SVR率有明显的下降,105/ 215,141/ 150,229 /260,(260/625) 42%,(150/625) 24%,Shiffman M, et al. 57th AASLD 200
20、6; Abstract 340.,延长疗程对于未获得RVR的基因2/3型患者 可以显著提高SVR率，降低复发率,65,76,24,4,ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天,SVR,复发,24周,48周,RVR = 治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mL,Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8,0,20,40,60,80,100,患者 (%),n=,34,37,29,27,目前的RGT治疗原则已经非常完善,G1/4,G2/3,48周疗程,24周疗程,48周疗程,48周疗程,72周疗程,48疗程,中止常 规治疗,中止常 规治疗,RVR,cEVR,pEVR,非EVR,谢 谢,