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1、CONFIDENTIAL,经典化学合成反应讲座(11),硝基化合物和氟化物的合成,化学合成部:马汝建,药明康德新药开发有限公司,CONFIDENTIAL,Part I ：硝基化合物的合成,Confidential,1前言,硝基化合物，特别是芳香族硝基化合物，是具有悠久历史的一类化合物。硝基化合物是合成染料，香料，药物，和炸药的重要中间体，广泛应用于化学工业，制药和有机合成的各个领域中。因此，硝基化合物的制备是研究地最多，应用也最为广泛的一类有机反应。 同时，由于硝化，特别是芳香类化合物的硝化，需要过量的硝酸及硫酸等强酸，产生大量的废气和废酸，使之成为污染环境的一大因素。,Confidentia
2、l,其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的径。,硝基化合物的制备有多种途径，烃类的直接硝化，卤素取代及胺，肟的氧化等，如下图所示：,1前言,Confidential,常见的硝化试剂归纳如下：, 硝酸 Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-H, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite 硝
3、酸盐 Nitrate salts AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3) 硝酸酯 Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate 硝酰化合物 Nitryl compounds NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, N-nitropyrid
4、inium nitrate 氧化氮 Nitrogen oxides NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 硝烷 Nitroalkanes C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2),1前言,Confidential,在有机合成中，通过硝基化合物可以实现多种转换， 如下图所示：,1前言,Confidential,2芳香族硝基化合物的合成,芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化的试剂很多，最常用的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮
5、类等。通常，硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮盐、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。,硝酸是最常用的硝化试剂之一，它能使许多芳香族化合物发生硝化，普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。,2.1 HNO3 作为硝化试剂反应示例,Confidential,硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂，根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸，这个方法可以顺利地得到多硝基取代产物。,2.2 HNO3 /H2SO4作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸盐 /H2SO4是硝
6、化常用的试剂，通常使用的硝酸盐是硝酸钾，反应条件温和，操作方便，反应迅速，通常在0oC进行，缺点是选择性不好。,2.3 硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例,2.4 HNO3/Ac2O 作为硝化试剂反应示例,硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一个良好的硝化试剂，反应条件比较温和。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸和三氟乙酸酐也是一个类似的硝化试剂，硝酸也可用硝酸铵代替。,2.5 硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示,一般情况下，在芳环上有游离的氨基存在时，由于许多硝化试剂具有较强的氧化性使得在硝化的同时，氨基也会被氧化成一系列复杂的副
7、产物，有文献报道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮是一种基本上没有氧化性的温和的硝化试剂，可用于带有游离氨基的芳香化合物的硝化。其制备和使用方法如下：,2.6 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,NO2BF4，NO2PF6是一类很强的硝化试剂，但是其制备不方便，如 NO2BF4 是由硝酸，氢氟酸和三氟化硼反应制得。当苯环被吸电子基团钝化，用一般的方法难以硝化，而此类试剂则能顺利实现硝化，这种方法对合成多硝基取代的化合物比较有效。,2.7 NO2BF4，NO2PF6 作为
8、硝化试剂反应示例,NO2Cl（硝酰氯）以前是由发烟硝酸和氯磺酸制得，由于这个方法不方便以及危险性大，另一个替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 体系8。NaNO3 和TMSCl 反应生成硝酰氯，然后再AlCl3 的作用下经过类似F-C反应的亲电取代过程得到硝化物, NaNO3也可用KNO3代替。这个硝化反应条件很温和，选择性很好，如果用其他硝化方法得到的选择性差，不妨试试这个硝化条件，其缺点是有时转化率不高。,2.8 NO2Cl （硝酰氯）作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,硝酸酯，包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, M
9、e3SiONO2等，作为硝化试剂，能使活化的苯环发生硝化。,2.9 硝酸酯作为硝化试剂反应示例,硝基吡啶鎓盐类化合物作为硝化试剂，也能使活化的苯环硝化。其中2甲基N硝基吡啶鎓盐在乙腈中有较好的溶解度，所以使用得也比较多。,2.10 硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,近年来由于对环境保护越来越重视，一类新的硝化方法发展了起来。这种方法 用镧系金属 lanthanide(III) 或 IV 族金属的三氟磺酸Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr以及tris(trifluoromethanesulphonyl)
10、methides(“triflides”)M(CTf3)3;M=Yb, Sc 作催化剂 11，催化等当量的硝酸（69）硝化苯环，这种方法对一般的苯环及一些钝化的苯环都能得到高产率。由于只用等当量的硝酸，所以副产物仅仅是水，没有废酸产生，而且催化剂可以回收，并经过简单处理后反复使用。因此这种方是较为环保的一种方法。,2.11 金属催化的计量硝化反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,氧化氮类化合物，也能使苯环硝化，如NO2O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 等多种
11、体系。这类方法产率高，对高度钝化的苯环也能得到比较好的结果，对多种杂环也有效。特别是NO2O3体系，由于不使用酸，所以对一些在强酸条件下不稳定的化合物比较适用。反应在温和条件下进行；缺点是操作不方便，一般情况下还是优先考虑其他硝化方法。,2.12 氧化氮类作为硝化试剂反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,在中性或碱性溶液中，芳香族重氮盐用亚硝酸钠处理，即以较好产率生成芳香族硝基化合物。本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如邻二硝基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它们可由邻硝基苯胺、对硝基苯胺形成的重氮盐与亚硝酸钠反应制得。通常，铜盐或铜及其氧化物是反
12、应有效的催化剂。为避免重氮盐中的阴离子，如氮离子，引起的竞争性副反应，一般用BF4作为阴离子。,2.13 重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2O， NH4NO3/ TMSCl 或 MNO3/TMSCl （MAg，Na，K）处理，发生硼被硝基取代的反应，生成硝基化合物。前一个条件比较强，后两个条件相对温和，反应在室温下进行，收率高，这是最近报导的一种方法，应用面还不太广。,2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反应示例,2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例,将苯胺用如过酸、臭氧、Oxone 等氧
13、化剂处理，则生成相应的硝基化合物，这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法。,2芳香族硝基化合物的合成,Confidential,3脂肪族硝基化合物的合成,合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素，磺酸酯等的硝基取代。活泼亚甲基的硝化，烯烃的硝化，和胺、肟的氧化，也能合成脂肪族硝基化合物。,卤代烃与亚硝酸盐（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应，可以得到较好产率的硝基化合物。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成。磺酸酯类化合物，如Tosylate也可以发生类似反应。这是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三甲硅基18以及三甲锡基19也能被硝基取代
14、，得到相应的硝化物。,3.1 硝基取代反应示例,Confidential,含活泼亚甲基（如苄甲基，含氢的酯等）的化合物，在强碱（K/NH3, Na/NH3）的作用下，与硝酸酯反应，得到硝基化合物。,3.2 含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例,胺的氧化，特别是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟可以方便地由醛酮和羟胺制得。这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法，常用的氧化剂有过酸、臭氧、Oxone，高锰酸钾，高硼酸钠，次氯酸。,3.3 胺和肟的氧化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,Confidential,烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃，是一个合成脂肪族硝基化合物的有效的方
15、法。常用的有 NO，N2O4，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种体系。,3.4 烯烃硝化反应示例,3脂肪族硝基化合物的合成,CONFIDENTIAL,Part II ：有机氟化物的合成,Confidential,氟原子半径小，是电负性最强的元素，这种极强烈的电负性增加了氟与碳的亲和力。因此它们所形成的C-F键要比C-H键能大得多，明显地增强了含氟有机化合物的稳定性。,1. 前言,在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进
16、而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。氟原子取代了化合物中的氢原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，促进其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用发生变化。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。 因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝。,Confidential,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,对烯烃或炔烃的加成，是合成氟代烃最直接的方法。由于F2和HF的使用不便以及反应放热严重，难以控制，限制了其在有机合成中的应用，但在工业上应用较多。多种氟代试剂都能对烯烃加成，生成邻二氟代烷烃。,而单氟代
17、烷烃则是通过HF对烯烃的加成制备，反应遵循Markovnikov规则。由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用Olah试剂（HF/Pyridine）。,Confidential,同样，Olah试剂对炔烃的加成则生成二氟代烷烃。,AcOF， CF3OF，FOClO3，和CsSO4F等试剂对烯烃的加成会引入另一个官能团，得到邻位取代的氟化物3。,2.通过不饱和C-C键的加成合成氟化合物,Confidential,NO2BF4对烯烃加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能团。,邻卤氟化物可以通过不同试剂对烯烃的加成制得，如环己烯，在不同的条件下生成邻氯，邻溴和邻碘的氟代环己烷。,2.通过不饱和C-C键
18、的加成合成氟化合物,Confidential,3通过重氮盐合成氟化合物,3.1 Balz-Schiemann 反应,芳香胺类化合物通过重氮盐热解而得到相应的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我们称为BalzSchiemann反应。一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸盐ArN2BF4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮盐，便得到氟化物。,Confidential,对一些热稳定性差的化合物，也可以通过光解或超声波分解得到相应的氟化物。用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮盐ArN2PF6溶解性更小，因此提高了反应产率。,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,这个反应的另一个
19、改进方法就是直接用HF/NaNO2进行重氮化，或在一些碱如吡啶，2羟基吡啶，哌啶等存在下重氮化，然后热解生成相应的氟化合物，苯胺类化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡啶，嘧啶等都能发生这种反应。,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,在Olah试剂（HF/pyridine）存在下，-氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成-氟代羧酸。高HF/pyridine比例(70/30)可能导致重排生成-氟代羧酸，通常情况下使用的HF/pyridine比例为48/52。-氨基酸酯也能发生同样的反应。,3.2 从-氨基酸合成-氟代羧酸,反应示例:,3通过重氮盐合成氟化合物,Confidential,
20、亲核性的氟代试剂如HF，包括HF的盐(HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF, Me3N.2HF)，SbF3, SbF5，MF(M为碱金属)，SiF4，SF4，和DAST及其衍生物Deoxo-Fluor等，能对含氧和含硫底物（如环氧，醇，醛，酮，酸，酯，硫醇，硫羰基化合物，磺酸酯）发生亲核取代，生成相应的氟化合物。,4. 亲核氟代,环氧化合物在HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，Me3N.2HF，SiF4，DAST等亲核试剂作用下开环，生成邻位氟代的醇。HF/Pyridine在温和的条件下高产率的使环氧开环，有些底物的区域选择性和立体选择性也不错。,
21、4.1环氧开环合成氟化合物,Confidential,4. 亲核氟代,Confidential,SiF4是更温和的一个试剂，很多官能团如双键，醚键，C-Si键在这个条件下也不会断裂。,反应示例：,4. 亲核氟代,Confidential,含氧官能团如羟基，醛，酮，羧酸及其衍生物在亲核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一。 常用试剂包HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Et3N.3HF，SbF3, SbF5，FBr3，MoF6，SF4等，最常用的有三种： Ishikawa reagent，SF4和DAST及其衍生物如Deoxo-Fluor等
22、，其中DAST的应用最为广泛。,4.2氧被氟取代合成氟化合物,Confidential,Ishikawa试剂能将伯醇，仲醇和叔醇转化为相应的氟化合物，对羰基没有影响。其中伯醇反应性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的副产物产生。反应通常在乙醚或二氯甲烷中进行。,Ishikawa试剂,4.2氧被氟取代合成氟化合物,Confidential,用Ishikawa试剂氟代条件比较温和，选择性也很好，如下面这个分子的全合成中，环氧，双键和保护基都没被破坏。,反应示例：,4. 亲核氟代,Confidential,DAST是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，DAST在90oC会分解，处理不当会有爆炸的
23、危险。但由于操作简单和通用性强，DAST是使用得最广泛的氟代试剂之一。这个试剂能将羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物26，而对羧酸及其衍生物的羰基则没有影响。,DAST,Confidential,所以在羧酸及其衍生物如酯，内酯，酰胺，内酰胺等存在下，能选择性的取代羟基，醛和酮。,脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的转化为相应的氟化合物。反应通常用二氯甲烷，一氟三氯甲烷等作溶剂，取代羟基通常在较低温度下反应（78oC），取代羰基一般在0oC40oC反应。,DAST,Confidential,DAST,Confidential,仲醇在取代时可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇
24、氟代后得到氟代异丁烷和氟代叔丁烷的混合物。烯丙醇类化合物同样会发生重排：,仲醇在取代的过程中会发生构型翻转，为手性合成提供了一个方法，如 (S)-2-辛醇在反应中构型完全翻转，得到 (R)-2-氟辛 烷，ee为97.6%。这个方法在糖类和甾体的合成中应用较多。,4. 亲核氟代,Confidential,DAST对羰基的亲核氟代反应，醛作为底物活性比酮的活性高，所以在酮存在下可以选择性的取代醛基35。除了DAST以外，其他一些类似物如Dimehtylaminosulfur trifluoride Diisopropylaminosulfur trifluoride，Bis(2-methoxyet
25、hyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Fluor)，Morpholinosulfur trifluoride，Tris(dimethylamino)sulfur (trimethylsilyl) difluoride，Piperidinosulfur trifluoride，Pyrrolidinosulfur trifluoride也能进行亲核氟代。特别是Morpholinosulfur trifluoride和Deoxo-Fluor，其稳定性更好，所以反应能在较高的温度进行。,反应示例：,4. 亲核氟代,Confidential,SF4是氟代能力很强的一种试
26、剂，通常和HF一起使用。除了能把羟基化合物转化为单氟代化合物，醛和酮转化为二氟代化合物之外，还能把羧基转化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特别是芳香类三氟甲基化合物。,SF4最重要的应用就是从羧酸合成三氟甲基化合物。脂肪族羧酸为底物反应收率不高，生成的副产物是醚。,SF4,Confidential,4. 亲核氟代,Confidential,芳香族羧酸底物的产率还可以，不过反应需要加入2030当量的HF，反应操作 不方便。,反应示例：,4. 亲核氟代,Confidential,和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫缩醛以及硫羰基化合物在氟代试剂的作用下，碳硫键断裂，硫原子被氟取代
27、，生成相应的氟化物。这个方法于1976年由Kollonitsch和Marburg首次报导。和氧相比，硫更容易被取代。常用的试剂包括HF/CF3OF，HF/F2，HF/Pyridine，Bu4NH2F3，Tol-IF2，SF4，FBr3，MoF6和DAST等。硫醇被氟取代生成相应的一氟代化合物。,4.3 被氟取代合成氟化合物,而硫缩酮和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感的基团，Bu4NH2F3是很好的替代方法。,4. 亲核氟代,Confidential,Tol-IF2也能在温和地的条件下高产率的取代硫缩酮。,4. 亲核氟代,Confidential,硫羰基化合物，如硫酰氯，硫酯等经H
28、F/Pyridine，Bu4NH2F3，MoF6或DAST处理，也生成氟代化合物。,反应示例：,4. 亲核氟代,Confidential,磺酸酯，如甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯在极性非质子溶剂（DMF，CH3CN, DMSO等）中与碱金属氟化物发生亲核取代反应，得到氟化合物。碱金属氟化物在非质子溶剂中活性如下：CsFKFNaFLiF。CsF的活性最高，但由于KF价格相对便宜，所以最常用。反应体系中加入冠醚等相转移催化剂会加快反应进行，提高产率。有的底物在离子液体中进行反应，能得到很好得结果。如下这个反应在离子液体bmimBF4中进行，产率相当高。,4.4 磺酸酯被氟取代合成氟化合物,Confiden
29、tial,黄原酸酯也能被取代生成氟化物。,反应示例,4. 亲核氟代,Confidential,亲电性的氟代试剂对芳环，羰基化合物，烯醇醚，烯醇酯，烯胺，一些金属有机化合物等底物发生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法。这些亲电氟代试剂主要包括如下几类：(1). F2, XeF2, (2). 含O-F键类试包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F(3). 含N-F键类试剂 这是最为庞大的一类亲电氟代试剂，大部分已经商业化。由于使用方便，对这一类试剂的研究也很多，其在合成中的应用较为广泛。其中包括著名的Selectfluor (F-TEDA-BF4)。(4). 含X-F键类试
30、剂：包括FClO3, Tos-IF2.,5亲电氟代,Confidential,5亲电氟代,Confidential,用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀释的F2能直接对苯环发生亲电取代，生成氟代苯，不过由于用到F2，其操作不方便。,5.1 芳环的亲电氟代,Confidential,5亲电氟代,前面列出的大多数试剂，都能对活化的芳环发生亲电取代，得到相应的氟化合物。如下所示，但反应的选择性不是很好，产物主要是邻对位取代的混合物：,Confidential,反应示例：,5亲电氟代,Confidential,羰基化合物在碱性条件下烯醇化，或转化为烯醇醚，酯，烯胺，然后在亲电氟代试剂的作用下，能制备相应的-氟
31、代羰基化合物，这是比较方便，也用的比较多的一种方法，特别在甾体化合物的合成中用的比较多。所用的氟代试剂包括CF3OF，CH3COOF，CsSO4F，XeF2，Tos-IF2以及以Selectfluor为主的大部分含N-F键的化合物等。,5.2 通过烯醇，烯醇醚，烯醇酯及 烯胺合成-氟代羰基化合物,Confidential,二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延长时间，生成的主产物是更稳定的二氟代产物，如果分步氟代，则能缩短时间，提高效率。,5亲电氟代,Confidential,如果想要得到单氟代的产物，Tos-IF2是一个很好的选择。反应选择性很高，没有二氟代的产物生成。
32、,反应示例：,5亲电氟代,Confidential,格式试剂，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些亲电氟代试剂作用下，能转化为氟化合物。,5.3 有机金属化合物的氟代,其中格式试剂的应用最多，也容易操作，缺点就是产率比较低。,5亲电氟代,Confidential,5亲电氟代,Confidential,反应示例：,化合物3134作为氟代试剂，在碱性条件下作用于羰基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的-氟代羰基化合物，但其ee%不是太高。,5.4 不对称亲电氟代,5亲电氟代,Confidential,如果底物是手性的，也能得到高选择性的对映异构体。,反应示例：,5亲电氟代,Conf
33、idential,由于三氟甲基的强电负性，高稳定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特别是其生理活性发生显著的改变，其在新药开发中越来越被关注。所以如何将三氟甲基引入目标分子，成为氟化学中的一个重要的课题。经过多年的研究，已经发展了许多引入三氟甲基的方法，如我们前面提到的用SF4将羧基转化为三氟甲基，按照反应机理，三氟甲基的引入主要分为三大类：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和亲电三氟甲基化。,6三氟甲基的引入,Confidential,三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其亲电性强，所以能与富电子的苯环发生亲电加成反应。 但这种方法产率低，选择性差，而且反应难于控制，所以
34、在有机合成中的应用受到限制。,6.1 自由基三氟甲基化,Confidential,1990年Umemoto报道了化合物1和2的合成及应用，这是第一种亲电性的三氟甲基化试剂。随后Umemoto报道了化合物3和4的合成及应用。,这几个化合物是稳定的晶体，具有良好的稳定性。苯并环是很好的离去基团在取代过程中容易离去，有利反应进行。反应易于处理，特别是化合物4，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去。这种三氟甲基化并不是通过CF3进行，也不是SN2取代，可能是通过SET机理产生三氟甲基自由基，然后对碳负离子的亲电加成。,这种方法通用型强，通过这种方法，可以在多种亲核性化合物（anions of b-di
35、ketones,b-keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, heteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halide anions, and various enolate anions）上引入三氟甲基。但这几个试剂制备困难，价格较高，限制了其应用。,6.2 亲电三氟甲基化,Confidential,反应示例：,6三氟甲基的引入,Confidential,在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是
36、通过CF3-的亲核反应实现，主要包括两大类：基于CuCF3对卤代苯的亲核取代和TMSCF3对羰基化合物的亲核取代。最早发现的方法是基于CuCF3作为CF3- 源对卤代苯（通常为溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物。这个方法是由McLoughlin于1969年首先报导，经过多年的发展，成为三氟甲基化最主要的方法之一。,CuCF3可以通过多种方法，在Cu的存在下现制现用。,6.3 亲核三氟甲基化,Confidential,6三氟甲基的引入,Confidential,其中最常用的是CuI/MeO2CCF2SO2F和CuI/KF/ClCF2CO2Me这两个体系。反
37、应操作很简单，收率较高。需要注意的是产物和原料在TLC上有时不会有明显的差异，需要做核磁来辨别（13C-NMR和19F-NMR）。,CuI/MeO2CCF2SO2F 体系,CuI/KF/ClCF2CO2Me体系,6三氟甲基的引入,Confidential,另一个方法就是TMSCF3（Prakash试剂）对羰基化合物的亲核取代。此方法是在1984年由Ruppert首先报道，随后Prakash对其应用做了大量的工作，这是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条件温和，操作方便，产率较高，在有机合成中的应用也很广泛。,6三氟甲基的引入,Confidential,反应加入少量氟化物（如TBA
38、F, CsF等）催化，TMSCF3对羰基的缺电子碳进行亲核取代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作为底物，水解后则生成三氟甲基酮。,三氟甲羰基的引入,Confidential,反应示例：,另外，近来Dolbier等使用CF3I/TDAE体系，在温和的条件下也成功地实现了对亲电物种的三氟甲基化。,三氟甲羰基的引入,Confidential,有机金属试剂与三氟乙酸乙酯加成后水解可以得到相应的三氟甲基酮：,三氟甲羰基的引入,三氟甲基a-位的影响：,Confidential,一般三氟或二氟甲氧基的合成是通过醇或酚与相应的三氟碘（溴）甲烷反应得到：,三氟甲氧基的合成,Confidential,The End,