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1、1,新释药系统研究进展 Advances in drug delivery systems,张 强 北京大学药学院,Topical epicutaneous (application onto the skin), e.g. allergy testing, typical local anesthesia inhalational, e.g. asthma medications enema, e.g. contrast media for imaging of the bowel eye drops (onto the conjunctiva), e.g. antibiotics for
2、conjunctivitis ear drops - such as antibiotics and corticosteroids for otitis externa intranasal route (into the nose), e.g. decongestant nasal sprays. Nasal administration can also be used for systemic effect. vaginal, e.g. topical estrogens, antibacterials Enteral Enteral is any form of administra
3、tion that involves any part of the gastrointestinal tract: by mouth (orally), many drugs as tablets, capsules, or drops by gastric feeding tube, duodenal feeding tube, or gastrostomy, many drugs and enteral nutrition rectally, various drugs in suppository or enema form Parenteral by injection or inf
4、usion intravenous (into a vein), e.g. many drugs, total parenteral nutrition intraarterial (into an artery), e.g. vasodilator drugs in the treatment of vasospasm and thrombolytic drugs for treatment of embolism intramuscular (into a muscle), e.g. many vaccines, antibiotics, and long-term psychoactiv
5、e agents intracardiac (into the heart), e.g. adrenaline during cardiopulmonary resuscitation (no longer commonly performed) subcutaneous (under the skin), e.g. insulin intraosseous infusion (into the bone marrow) is, in effect, an indirect intravenous access because the bone marrow drains directly i
6、nto the venous system. This route is occasionally used for drugs and fluids in emergency medicine and paediatrics when intravenous access is difficult. intradermal, (into the skin itself) is used for some allergens, and also for tattoos intrathecal (into the spinal canal) is most commonly used for s
7、pinal anesthesia and chemotherapy intraperitoneal, (infusion or injection into the peritoneum) e.g. peritoneal dialysis Intravesical infusion is infusion into the urinary bladder. Other parenteral transdermal (diffusion through the intact skin), e.g. transdermal fentanyl patches in pain therapy, nic
8、otine patches for treatment of addiction transmucosal (diffusion through a mucous membrane), e.g. insufflation (snorting) of cocaine, sublingual, i.e. under the tongue, nitroglycerine, buccal (absorbed through cheek near gumline), vaginal suppositories inhalational, e.g. inhalational anesthetics Oth
9、er epidural (synonym: peridural) (injection or infusion into the epidural space), e.g. epidural anesthesia intravitreal,Rute of administration,3,肿瘤化疗:科学问题与解决方案,Why drug delivery ?,传统制剂给药后：药物全身分布，毒性增加，药效下降,4,新释药系统研究进展,新释药系统,1 口服速释制剂 2 口服缓控释制剂 3 吸入剂 4 注射剂 5 透皮给药系统 6 大分子药物给药系统 7 载体给药系统 8 增加吸收制剂 9 前体药,5
10、,口服速释制剂,速溶片 口溶片 速崩片 口崩片 快速液化咀嚼片 分散片,入口即溶/崩，服用方便（老人、病人、儿童） 吸收快，起效快，适于急救 生物利用度高 部分药物可通过粘膜吸收，避免首过作用 注意：味觉,6,主要技术 冷冻干燥技术（Zydis） 闪释技术/微粒载体技术（Flash Dose） 预处理技术（ OraSolv） 分散片技术 其它技术（不同压片、制粒、干燥技术）,主要辅料 水溶性稀释剂、溶胀性纤维素、高效崩解剂、复合崩解剂等； 常用辅料：MCC，甘露醇、山梨醇、赤藓醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、交联PVP等,口服速释制剂,7,重要提示 我们缺少自己的专有技术 我们在新释药系统方面的
11、创新性严重不足，需要加强！,口服速释制剂,8,口服缓、控释技术,骨架型：凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等） 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等） 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）,单方：复方缓控释制剂，多种组合; 每日多次：每日一次,9,口服缓、控释技术,渗透泵技术 单室渗透泵：单层、多层 多室渗透泵： 微孔膜渗透泵 不对称膜渗透泵 肠溶型与胃内漂浮型渗透泵 粘膜给药用渗透泵 植入用渗透泵,10,口服缓、控释技术,脉冲定时给药技术 包衣技术 加崩解剂与包衣技术
12、渗透压的利用 凝胶塞的利用 利用磁性、超声波、温度、电化学等,11,已上市的脉冲给药制剂,赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司 渗透泵片新技术 维拉帕米释药系统。 加拿大释药公司拜维尔（Biovail）公司TIMERx双层压片技术 1日1次盐酸地尔硫 释药控释制剂，商品名：Cardizem XL 信赖制药（Reliant Pharmaceuticals）公司 盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：InnoPran XL,12,口服缓、控释技术,维拉帕米渗透泵片 盐酸维拉帕米 180/240mg 聚氧乙烯 片心辅料 PVP K29-32 片心辅料 氯化钠 渗透物质 羟乙基纤维素 包衣材料 醋
13、酸纤维素 包衣材料/打孔 羟丙甲基纤维素 包衣材料 聚乙二醇 包衣材料,SearleAlza联合研制； 1996年FDA批准上市； 全球第一个脉冲给药系统； 心血管意外常发生在临晨，高血压的最佳给 药时间是清晨3:00； 上述制剂在晚上睡前服用，间隔5小时，以脉 冲形式释放一个剂量，符合疾病节律变化；,13,口服缓、控释技术,结肠定位给药 pH依赖型结肠给药系统 时间依赖型结肠给药系统 生物酶降解型结肠给药系统理学 1 偶氮聚合物为载体 2 多糖类聚合物为载体 肠压控制型结肠释药胶囊 前体药物,14,口服缓、控释技术,重要提示 口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主流方向之一 创新制剂可以
14、很好地延长药品的生命,15,吸入剂,16,干粉吸入剂,主要优势： 不用抛射剂（没有环保问题，成本低） 药物呈固态，稳定性好 主要问题： 高速、精确地灌装（微量灌装） 吸入器的设计与生产,胰岛素粉雾剂：糖尿病 降钙素粉雾剂：骨质疏松 加压素粉雾剂：尿崩症、原发性夜间遗尿 异丙托溴铵/沙丁胺醇复方粉雾剂：支气管痉挛 沙美特罗/氟替卡松复方粉雾剂：哮喘,17,吸入剂,重要提示 我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的发展空间 国家应高度重视，加强支持力度,18,透皮给药系统,TTS：Transdermal therapeutic system,特点 给药时间长 不受胃肠道及首过效应影响 恒速 使用
15、方便 安全可靠,限制 药理作用强，剂量小 分子量小于1000 适当的溶解度 溶点低于85C 水溶液的pH为59,19,透皮给药系统,TTS进展 剂型：贴剂、凝胶剂、喷雾剂 处方：长效、复方 进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、微针技术等,20,透皮给药系统,重要提示 我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面严重落后，需要大力发展 国家应高度重视，加大支持力度,21,注射剂,品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、凝胶型注射剂等； 装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注射器、粉末/液体预
16、混型注射器、皮下植入用注射器等,22,注射剂,重要提示 药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力发展 国家应高度重视，给予支持,23,大分子药物给药系统,注射给药：PEG化, 输注泵, 微粒 粘膜给药途径：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等 结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便 口服给药研究最早最多，也最具有挑战性 鼻腔：降钙素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林、那法瑞林、asopressin等已有产品 肺部给药：Insulin 提示：与国际水平比较接近？,24,载体给药系统,脂质体 NeXstar： 两性霉素B/AmBiosome/1990/爱尔兰/1st 柔
17、红霉素B/DaunoXome Sequs： 两性霉素B/Amphotec/1994 阿霉素/Doxil/隐型/HIV引发卡巴氏瘤 Liposome： 两性霉素B/Abelcet Chiron/Skye: 阿糖胞苷/DepoCyt/蛛网下腔/脑膜炎 欧洲： 硝酸益康唑脂质体凝胶 其它: 制菌霉素(Nyotran), 甲肝疫苗(Epaxal) 国内： 两性霉素、紫杉醇、阿霉素,25,脂质体,主要功能 两性霉素B：毒性问题 阿霉素：长循环，PK，分布 柔红霉素：PK，分布 紫杉醇：过敏问题，PK 硝酸益康唑：增强透皮性能,关键问题 辅料：磷酯、胆固醇等 工艺：工业化/成本；技术转化 包封：硫酸铵/p
18、H梯度法 稳定：化学/物理/生物学 辅料，粒度控制,26,微 球,药物 T1/2 剂型 骨架材料 缓释时间(月) 商品名 开发厂家 (min) 曲普瑞林 30 微球 PLGA 50:50 1 Decapeptyl Ipsen/Fering 亮丙瑞林 16 微球 PLGA 75:25 1 Prostap SR Abbott/武田 亮丙瑞林 16 微球 PLA 3 武田 布舍瑞林 80 植入剂 PLGA 75:25 1 Hoechst 高舍瑞林 植入剂 PLGA 50:50 1 Zoladex ICI 那法瑞林 144 微球 PLGA 50:50 Syntex/South 生长激素 利配酮,已上市
19、品种,27,白蛋白-紫杉醇纳米粒,商品名：ABRAXANE 2005.1 美国FDA批准上市 用于治疗转移性乳腺癌。本品适用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌 采用纳米粒技术，可以高出50的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内 将紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的对照品Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。,28,增加药物的口服吸收,上市药品中，不溶/难溶药物超过三分之一 在创新药中，不溶/难溶的超过一半（成药性？） 大约有40%的创新药因为生物利用度等开发失败 药剂学中40-50%的研究与增加吸收
20、相关 增加难溶药物水溶性和吸收的方法很多：成盐、潜溶剂、助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等 各种方法都有一定限制范围,29,乳剂与微乳,IV注射用乳剂产品 依托咪酯（麻醉） 前列腺素E1（心血管）国内 异丙酚（麻醉） 棕榈酸地塞米松（抗炎） 氟比洛芬-乙氧基乙酯（镇痛） 氟比洛芬酯 西地泮（安定类） 脂溶性维生素（维生素类） 鸦胆子油（肿瘤）国内,30,乳剂与微乳,自乳化释药系统/自微乳化释药系统 乳化的三要素： 油相、水相、表面活性剂； 传统乳剂的问题： 热力学不稳定体系； 制备工艺： 油相、表面活性剂、辅助表面 活性剂溶解成澄清的油状液； 特点： 遇水自乳化，有利吸收，稳定 性提高；
21、包装体积减小； 最成功的实例： CycA口服液，胶囊,31,载体给药系统,重要提示 也是释药系统研究开发的主要发展方向之一 最有可能实现靶向给药,32,前体药,实例: 新抑癌菌素-苯乙烯马来酸 PEG-干扰素、PEG-腺苷脱氨酶、PEG-天冬酰氨酶等 Insulin (levemir) DHA-paclitaxel (Taxoprexin):III Methorexate-albumin:I/II DOXO-EMCH:I/II GLP-1-albumin:I/II Interferon-albumin fusion protein(Albuferon): III,33,前体药,重要提示 由于母体药物已用于临床，疗效肯定，研究成功率相对较高 开发成本低,时间短,风险小,34,谢 谢 ！,