药本C15催眠中兴.ppt

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1、第15章 抗焦虑药和镇静催眠药,Chapter 15 Anxiolytics and Sedative-hypnotics 120页,关于睡眠的生理学研究表明，正常生理性睡眠可分为三种时相，即非快动眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep, NREMS）和快动眼睡眠（rapid-eye movement sleep, REMS），NREMS又可分为1、2、3、4期，其中3、4期又合称慢波睡眠（slow wave sleep, SWS）期。,睡眠生理,慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除， REMS对脑和智力的发育起着重要作用。药物对睡眠时相的影响各不相同，如巴比妥类显著

2、缩短REMS和SWS，长期用药骤停可引起REMS反跳，出现焦虑不安、失眠和多梦；BZ类则延长NREMS第2期，缩短SWS，反跳较轻；甲丙氨酯（meprobamate）则抑制REMS。 常用的镇静催眠药可分为三类：苯二氮类、巴比妥类及其他类。,第一节 苯二氮卓类 分类: 1.长效类:安定(地西泮),氟西泮 2.中效类:氯氮卓 奥沙西泮 硝基安定 艾司唑仑（estazolam，舒乐安定） 3.短效类:甲基三唑氯安定（三唑 仑）,【药理作用与临床应用】 1.抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状，患者多有恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等症状。选择性较高，小剂量明显改善症状。用于各种原因引

3、起的焦虑症。 作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体（苯二氮类受体）的作用而实现的，低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。,2.镇静催眠 随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显诱导入睡，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要延长NREMS的第2期，明显缩短SWS期。临床应用时治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对REMS的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖性和戒断症状也较轻微。明显缩短NREMS第4期，减少发生于此期的夜惊和夜游症。,镇静催眠特点: 1）不引起麻醉； 2）治疗指数高，对呼吸影响小,安全范围大；3

4、）对REM影响较小，不易产生停药后多梦，恶梦的反跳现象，明显缩短NREM的第4期，用于夜惊恐和夜游症；4）依赖性和戒断症状轻；5）嗜睡等后遗症状轻；6）短暂记忆缺失；7）对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物代谢。 已取代巴比妥类成为临床最常用的镇静催眠药。,应用: 麻醉前给药:使病人镇静,减少麻醉药用量 失眠:现已取代巴比妥成为首选的催眠药,对焦虑性失眠疗效尤佳.,3.抗惊厥、抗癫痫 具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用 临床应用：惊厥：辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。癫痫持续状态：疗效显著，静脉注射diazepam是临床治疗癫痫持续状态的首选药物。,4.中枢性肌肉松弛 Diaze

5、pam有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。 作用机制：小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射。 临床应用：1）脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直；2）缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛；3）加强全麻药的肌松作用。,5.其他：1）记忆缺失：较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。 2）呼吸功能：较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。3）心

6、血管系统：较大剂量可降低血压、减慢心率。,作用机制 增强r-氨基丁酸(GABA)能神经的抑制作用: 安定与苯二氮卓(BZ)受体结合促进GABA与GABA受体结合Cl-通道开放的频率Cl-内流神经细胞超极化抑制效应. 通过增强r-氨基丁酸(GABA)的抑制作用,为其产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及中枢性肌松等多种药理作用的主要机制所在.,【体内过程】 1、 口服后吸收迅速而完全，经0.51.5 h达峰浓度，故常用口服给药；2、肌内注射，吸收缓慢而不规则；临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药。3、易透过血脑屏障和胎盘屏障；4、与血浆蛋白结合率高达95%以上。5、t1/21-2天，代谢物仍可有活性且作

7、用时间更长如：desmethyldiazepam（t1/22-5天）、oxazepam和temazepam，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出(Fig. 15-2)。,不良反应 1.常见副作用: 嗜睡.乏力等. 2.大剂量偶见共济失调.手震颤. 3.中毒可见运动失调.肌无力,甚至昏迷和呼吸和循环功能抑制. 4.长期服用有耐受性和成瘾性,但成瘾性轻且发生率较低. 5.孕妇(可能致畸胎)和哺乳妇禁用;用药期间禁止饮酒,因乙醇能加强安定的毒性.,【药物相互作用】 1、与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护患者。 2、肝药酶诱导剂如：rifampicin、c

8、arbamazepine、sodium phenytoin或phenobarbital等药物可显著加快其代谢，增加清除率，t1/2缩短； 3、肝药酶抑制剂如cimetidine等药物可抑制其代谢，致清除率降低，t1/2延长。,氯氮 Chlordiazepoxide,又称利眠宁，长效BZ类镇静催眠药。起效较慢。代谢物desmethyldiazepam等，仍具活性，且代谢缓慢，故长期应用易致积聚。原形及代谢物均由尿排出。 主要用于：抗焦虑；催眠；酒精戒断症状：可用氯氮盐酸盐作深部肌内注射，必要时可以重复注射。,奥沙西泮Oxazepam,又称去甲羟安定、舒宁，短效BZ类镇静催眠药。消除t1/2为51

9、0 h。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，代谢物及少量原形药由尿排出。 抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用较弱。主要用于焦虑症，也用于癫痫和失眠的辅助治疗。不良反应与diapezam相同。,硝西泮Nitrazepam,又称硝基安定，是中效BZ类镇静催眠抗惊厥药。 用于惊厥患者的抽搐；抗癫痫：对癫痫持续状态有显著疗效，与其他抗惊厥药合用有协同作用，可用于混合型癫痫，尤适于婴儿痉挛及阵发性肌痉挛。亦可用于麻醉前给药。 肺功能不全者禁用。服药期间应禁酒，与乙醇合用有致死的报道。长期应用会产生依赖性。,艾司唑仑 Estazolam,又称舒乐安定，为新型BZ类药物，中效BZ类镇静催眠药，化学结构与alpraz

10、olam相似。本药服药后40 min左右即可入睡，维持睡眠达58 h，消除t1/2为1030 h。 具有较强的镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑作用，肌肉松弛作用较弱。,氟西泮 Flurazepam,又称氟安定，作用与diazepam相似。但其催眠作用较强，是长效BZ类镇静催眠药。 偶可引起精神紊乱。长期应用可引起依赖性，本药宜短期应用或间断应用。,三唑仑Triazolam,Triazolam是短效BZ类镇静催眠药，特点： 是诱导入睡迅速，口服后1530 min即可生效，达峰时间约1.3h，消除t1/2为23h，血浆蛋白结合率约90%。在肝内代谢，用药后极少蓄积。 2.临床用于各种类型失眠症，无宿醉现象

11、，为临床常用的催眠药之一。 3.应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为发生率增高，长期用药可产生依赖性。,劳拉西泮Lorazepam,短效BZ类镇静催眠药。与oxazepam作用相似，抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用较弱。口服易吸收，3h血药浓度达峰值，消除t1/2为14 h。在肝内可与葡萄糖醛酸结合，其代谢产物无活性。主要用于焦虑症，也可用于单纯性失眠。反复用药较易产生依赖性,附：苯二氮受体拮抗剂,氟马西尼,用于诊治苯二氮 过量和改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失,第二节 巴比妥类 barbiturates,第二节 巴比妥类 分类 1.长效(慢效)类:苯巴比妥 (Phenobarbital).

12、2.中效类: 异戊巴比妥 (Amobarbital) 3.短效类: 司可巴比妥 (Secobarbital) 4.超短效(麻醉)类:硫喷妥钠 (Thiopental),体内过程 1.口服,肌注均易吸收. 2.进入脑组织的速度与其脂溶性高低有关: 长效类脂溶性低; 超短效类脂溶性高,故静注硫喷妥钠立即产生麻醉作用,但进入脑内的药物很快再分布到骨骼肌,随后又转入脂肪,所以麻醉作用短暂. 3.消除有肝内代谢和肾排泄两种方式.,作用 随着剂量增加,依次出现镇静、催眠、抗惊厥抗癫痫、麻醉、麻痹,甚至呼吸衰竭而死亡. 作用机制 (1)主要与抑制脑干网状结构上行激活系统的功能有关. (2)也能促进GABA的

13、抑制作用.但其选择性较低,剂量较大时即普遍抑制中枢神经系统.,应用 1.镇静催眠：临床已少用. 2.抗惊厥： 常用苯巴比妥钠肌注或异戊巴比妥肌注或静注. 3.抗癫痫： 仅苯巴比妥钠有效,用于癫痫大发作及癫痫持续状态. 4.麻醉： 仅硫喷妥钠用于静脉麻醉及诱导麻醉.,不良反应 1.后遗效应(宿醉) 服药后次晨有头晕,困倦等症状. 2.反复用药有耐受性 原因是诱导肝药酶,加速自身代 谢. 3.成瘾性 长期应用可产生成瘾性,停药后 出现戒断症状.,4.急性中毒 表现昏迷,呼吸抑制,血压下降,死于呼吸抑制. 中毒处理原则:洗胃;给氧,人工呼吸;输液,给升压药及中枢兴奋药;强效利尿或碱化尿液促进药物排泄

14、. 5.严重肺功能不全者禁用,肝功能不全者慎用.,第三节 其它类 水合氯醛 特点 1.作用快,口服15分钟后生效,持续6-8小时，亦可灌肠. 2.催眠作用强而可靠. 3.醒后无后遗效应. 4.主要用于催眠,尤适用于顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠,也可用于抗惊厥,如破伤风,子痫,癫痫大发作.,不良反应 1.对胃肠道有刺激作用 口服可引起恶心.呕吐.胃炎及溃疡病禁用. 2.过量对心、肝、肾脏器有损害， 心、肝、肾功能严重障碍者禁用.,附 中枢兴奋药 一、主要兴奋大脑皮层的药物 咖啡因 作用特点和应用 1.中枢神经系统 (1)小剂量选择性兴奋大脑皮层, 使 精神振奋,睡意消失,改善思维, 提高效应

15、 (2)较大剂量兴奋呼吸中枢和血管 运动中枢,可用于治疗中枢性呼 吸衰竭.,2.心血管系统 能收缩脑动脉,减轻血管搏动,故可与解热镇痛药合用治疗一般性头痛,与麦角胺合用治疗偏头痛. 不良反应 中枢兴奋症状,中毒可致惊厥.,哌醋甲酯(利他林) 对精神活动有选择性兴奋作用,可 用于呼吸抑制,小儿遗尿症、多动症、 轻度抑郁症.,匹莫林 Pemoline 药理作用与用途和methylphenidate相似，但作用持续时间长，每日给药1次即可。常见的不良反应是失眠。 临床常用于：儿童多动症；发作性睡眠病；轻度抑郁；与育亨宾（yohimbine）、甲基睾丸酮（methyltestosterone）等组成复

16、方用于治疗男、女性欲低下。用于儿童多动症时，效果不及methylphenidate。,甲氯芬酯 Meclofenoxate 又称氯酯醒，为人工合成药品。主要兴奋大脑皮质，还能促进脑细胞代谢，增加对糖类的利用，也能对抗中枢抑制状态。 临床上用于颅脑外伤昏迷、脑动脉硬化及各种中毒等所致的意识障碍、儿童精神迟钝、老年性精神病及小儿遗尿症等。 注：作用出现缓慢，需反复应用。,二.主要兴奋延脑呼吸中枢的药物 尼可刹米(可拉明) 作用特点和应用 1.作用温和,安全范围较大,最常用. 2.作用的机制是通过直接和间接(刺激 颈动脉体化学感受器反射性)兴奋呼 吸中枢,通过呼吸中枢对CO2敏感性. 3.可用于各种

17、原因所致的中枢性呼吸 抑制.,多沙普伦 Doxapram Doxapram又称多普兰，其作用比nikethamide强。作用方式同nikethamide。 临床上主要用于治疗麻醉后的呼吸抑制，还可用于急性呼吸衰竭。,山梗菜碱(洛贝林) 作用特点和应用 1.作用快、弱、短,安全范围大. 2.作用机制是刺激颈动脉体和主动脉 体化学感受器,反射性地兴奋呼吸中 枢. 3.可用于新生儿窒息、一氧化碳中毒 和小儿传染病引起的呼吸衰竭.,回苏灵 直接兴奋呼吸中枢,作用强,安全范 围较小,过量易引起惊厥. 可用于严重感染或药物中毒引起的 呼吸抑制.,复习思考题：,1. 简述benzodiazepines抗焦虑的特点及中枢 抑制作用的机制。 2.比较benzodiazepines药物与barbiturates 药物镇静催眠的特点。,