药物设计学第一章先导化合物.ppt

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1、第一章 先导化合物（Lead compound ） 新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物,分子的多样性 分子的互补性 分子的相似性,天然生物活性物质 组合化学 组合生物合成和组合生物催化 基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选,分子的多样性（diversity）是先导物发现的物质基础,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,第一章 先导化合物（Lead compound ） 新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物,分子的多样性 分子的互补性 分子的相似性,基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计 反义寡核苷酸,分子的互补性（complementarity）是分

2、子识别和受体-配体结合的基础和推动力,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,第一章 先导化合物（Lead compound ） 新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物,分子的多样性 分子的互补性 分子的相似性,基于内源性配体分子的药物设计 过渡态类似物 肽模拟物 生物电子等排置换 类似物变换 药物合成的中间体 基于代谢转化,分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义,分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础,第一节 筛选途径 筛选平台,虚拟筛选,筛选流程简图,初级筛选 高通量筛选,二级筛选 细胞、组织、器官,吸收、代谢 初步评价,毒性初步

3、评价,三级筛选 整体动物,一、随机筛选和定向筛选 （Random anddedicated screening ) 随机筛选：在完全未知化合物群中寻找某一生物活性的小分子 定向筛选：以特异生物活性为指标的筛选，对先导物的衍生物进行的筛选,二、筛选模型的分类 体内筛选（in vivo）：不同动物的整体动物试验 体外筛选（in vitro）：分子、亚细胞、细胞、离体器官（酶、受体、DNA等）,包甲素（BGT-A）：治青光眼 包甲素类似物COPD药物（M3受体拮抗剂）,三、基于机理的筛选模型 膜压钳技术：记录单细胞跨膜电流和电压的电生理技术，研究药物对离子通道的影响 四、生物利用度的简化筛选模型 吸

4、收、分布、代谢、排泄 肠道吸收模型 过血脑屏障的细胞培养模型,五、基因工程制备筛选模型-重组受体（克隆受体） 非选择性M受体激动药卡巴胆碱对M受体的药理学研究： 放射配基结合试验：3H-NMS为放射性配基，在转人m1-m3受体亚型基因的CHO-K1细胞上，测试卡巴胆碱对M亚型受体的半数抑制浓度IC50 和平衡解离常数Ki，研究亲和力。 动物离体组织功能实验：激动豚鼠支气管（M3）。 信号转导机制研究：测定M受体激动药卡巴胆碱对转人m1-m3受体亚型基因的CHO-K1细胞内第二信使的作用、量效关系。,张江国家新药筛选中心,六、群集筛选 传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法 高通量筛选（Hig

5、h-throughput screening，HTS） 对药物活性的筛选在大规模的水平上进行,分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现高通量药物筛选的技术基础 真正实现一药多筛：同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可为药物的发现提供极有价值的信息。,高通量筛选 快速每天筛选数万药次 微量筛选样品需要量为微克级 灵敏准确判断筛选样品的活性和选择性 经济筛选费用低,计算机处理技术：自动化操作系统（药物筛选机器人）由计算机控制的全自动实验室操作。 明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子

6、结合的药物分子结构。每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药。,高通量药物筛选的数据处理特点,原始数据调用：以一个微孔板为一个数据单位，不同微孔板数据的分布格式和数量不同，最常见的是96孔板。 计算过程的实现 计算程序的调整,高通量药物筛选活性计算方法的选择,化合物和筛选模型数据的调用 样品数据库 筛选模型数据库 生物活性数据库,七、虚拟筛选（Virtual screening，in silico 筛选） in silico-in vitro-in vivo 模式，通过数据库搜寻和计算化学实现的。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，“浓缩”出能够满足预定标

7、准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等。,类药性 Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象； 化合物不得含有重金属和反应活性基团。,药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的； 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质

8、是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等； 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式,毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是Hazard

9、Expert程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。,知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与药效团无相似性的分子。,八、应用结构概念，预测治疗药物的致癌性 1、诱变性、致癌性与分子的结

10、构有关,诱变性致癌性,分子结构,理化性质,2、计算机自动化结构评估系统 在化学物质合成之前预测分子的诱变性和致癌性和其他毒性,基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。 基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性和神经毒性等。通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程等，程序可给出结果。,中科院有机所计算化学： 有机化合物疏水常数预测系统 (Prediction System of LogP) 用于预测化合物疏水常数的软件。对用户提供的化合物进行疏水

11、常数预测，在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物疏水常数的信息。 它是对LogP数据库的一个有效补充。,中科院有机所计算化学： 化合物致突变毒性预测系统 (Prediction System of Mutagenic Toxicity) 用于预测化合物致突变毒性的软件。化合物致 突变毒性预测系统可以对用户提供的化合物进行致突变毒性预测，为您在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致突变毒性的信息。 化合物致癌毒性预测系统 (Prediction System of Carcinogenic Toxicity) 用于预测化合物致癌毒性的软件。化合物致癌毒性预测系统可以对用户提供的

12、化合物进行致癌毒性预测，为您在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致癌毒性的信息。,第二节 化合物库,天然产物库 化合物组合库 基因重组库,化合物库,利用基因重组技术，合成结构复杂的天然化合物及利用微生物产生结构新型活性物质,化合物和筛选模型数据的调用 样品数据库 筛选模型数据库 生物活性数据库,主要来源于动植物、细菌发酵产物 提取、分离、结构鉴定,组合合成,一、天然产物库,青蒿素 Artemisinin,黄花蒿 Artemisia annula,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,喜树 Camptotheca acuminata,抗疟药,二、组合化学和化合物组合库

13、1、组合化学（Combinatorial chemistry） 组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机器人结合为一体的技术。,根据组合原理在短时间内将不同构建模块以共价键系统、反复地进行连接，从而产生大批的分子多样性群体，形成化合物库(Compound-Library)； 运用组合原理，以巧妙的手段对化合物库进行筛选、优化，得到可能的有目标性能的化合物结构。,组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。 80年代中期：用九十六孔板在高分子笔上首次合成多肽成功，标志着组合合成的开始。组合化学局限于用固相方法合成多肽和多糖。 到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，

14、并逐渐应用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。,随着分子生物学研究技术的突破高通量筛选，新药开发所需要的新分子实体的数目越来越多，科学家把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群化学库。 化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物组成，组合化学就是一种合成化学库的技术。,组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。 组合合成（Combinatorial synthesis）：用一个构建模块的n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到nn个化合物；若进行m步反应，则得到(nn)m 个化合物。,用20种天然氨基酸合成的五肽，

15、组合起来有以下几种： 二聚体202=400 三聚体203=8000 四聚体204=160,000 五聚体205=3200,000,化学家不再去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而是发现一系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。 同时制备含众多分子的化合物库，以代数级数增加组块的数目，库容量则以几何级数增加。,传统合成方法：每次只合成一个化合物； 组合化学的特点:大幅度提高了新化合物的合成和筛选效率，减少了时间和资金的消耗，通过借助组合合成仪，可以连续、自动完成反应、分离、纯化等过程，成为20世纪末化学研究的一个热点。 一个化学家用组合化学方法在26周的工作量，十个化学家用传统合成方法要花费一年

16、的时间。 组合化学与高通量筛选技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度,2、化合物组合库 巨大数量的不同结构的化合物的存取（贮存和检索），它源自巨大数量不同分子的“模块”（buildingblock）以不同形式进行组合。 分子信息数据分析方法针对已有分子数据库中大量分子信息进行提取、整理和统计分析, 来获得两个方面的信息： 从已知分子中得到分子的各种物理化学参数，进行数据统计分析, 预测药物所应具有的理化指标；譬如：对化合物ADME/T性质(吸收、分布、代谢、排泄和毒性) 的预测； 利用各种结构描述符或拓扑结构信息来寻找药物的共同结构特征, 并依据这些结构特征对已有化合物进行活性预测、结构

17、改造以及全新设计. 如: 化合物“drug-like”特征识别方法的研究、药物的相似性分析、生物电子等排体的研究、子结构拆分和分析、针对不同生物活性的虚拟组合库设计以及基于结构的全新药物分子设计。,目前, 这些分析方法的分子数据主要来源于： MDL药物数据报道数据库 (MDL Drug Data Report,MDDR； 综合药物化学数据库 (Comprehensive Medicinal Chemistry, CMC)； 现有化学品目录数据库 (Available Chemical Directory, ACD）； 其他商业或免费分子数据库。 这些分子信息数据库中提供了研究所需要的分子结构、

18、分子量以及其它理化数据。,3、组合化学技术 化学合成、电脑设计、机器人筛选相结合， 特点：高效、微量、高度自动化,组合化学合成包括化合物库的制备、库成分的检测及目标化合物的筛选三个步骤。 化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术,固相合成:在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成、筛选。 固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200um） 树脂珠的种类： 1、交联聚苯乙烯 2、聚酰胺树脂 3、多孔玻璃,活化,交联聚苯乙烯,酰胺,平行合成法（平行单分子合成）：同时合成一系列的单个分子 这种方法接近于经典有机合成，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的组合化学

19、合成方法。药物化学家已将此方法广泛地用于合成小的某种特殊用途的化学库，尤其是先导化合物的优化过程。,固相法,平行法,混合物法,（1）多中心（multipin）合成法（多针同步合成）,反应珠： 聚乙烯小棒,连接功能基,是固相合成的基本方法。 将96只带有载体针的小棒固定在同一块板上，其位置与96孔滴度板相对应，然后在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品。 改进后，在玻璃管的上端加一个硅橡胶垫片，可用注射器加样，管外有一个列管式夹层，可对反应物加热或冷却。,（2）茶袋法（茶叶包法 tea-bag ） 用具有74mm网眼的聚乙烯网袋（15mm20mm），里面装满树脂珠，密封好

20、。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应液中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤，每个小袋一种肽。,（3）混分法（混合均分法，Mix-Split）,树脂各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步反应,混分法依赖于在树脂珠上合成化合物,载体被等分，各部分独自与不同的起始单体原料反应,一珠一物法(one bead,one compound),Lam等以19种天然氨基酸为起始物，用该法合成五肽库。 对抗-内啡肽的单克隆抗体进行亲和性研究，找到天然抗原位点肽的六个有效类似物； 结合抗生蛋白链菌素的研究，找到一些有结合作用的肽段。 混合裂分法的优点：省时省力，可以在很短的时

21、间里合成和筛选大量的化合物。除了反应的选择和设计，混合裂分法的核心是反应产物的跟踪解析。 混合裂分法的缺点：反应产物的产量难以准确地确定，筛选得到的数据可靠性差。因此，不能完全靠此方法进行最终的定论，要得到准确的数据，必须做重复合成和筛选实验。,芴甲氧羰基,（4）非肽组合库,叔丁氧羰基,7种氨基酸树脂,40个反应中心,异氰酸酯,知识产权的预测,化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。,组合化学的应用实例 新药物的合成与筛选 迄今为止，组合化学最多的应用

22、是新药物的设计、合成和筛选方面。组合化学方法创制的新药将冲击21世纪的药物市场。美国及欧洲已涌现一批组合化学公司。 杜邦制药公司将组合化学（随机设计，合理筛选）与合理药物设计（合理设计，随机筛选）方法联用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引起癌转移和关节炎的胶原酶（Coll-agenases）,这些工作有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关节炎的新药。,以组合化学法，把同手性氨基酸衍生的胺键合到Tenta GelS树脂上，并与非手性烯酮和芳香醛或，-不饱和醛发生环加成反应合成了一些3-氨基-2-氮杂环丁酮-制备-酰胺基-内酰胺，包括许多重要的抗生素的前体。发现该反应有很高的cis选择性

23、，二种非对映体cis -内酰胺比率为1:1到3:1。,芴甲氧羰基,应用多针同步合成系统二次共合成192种结构不同的1，4-苯并二氮杂卓衍生物，并测定这些化合物对缩胆囊肽（CCK）A受体的结合作用。,1999年报道：组合化学法固态合成951个化合物，用显色生物试验在10M测试对MC1R分型的活性。选择其中二种重新合成、纯化和鉴定，2对鼠的MC1R分型EC50为42.5M，为进一步研究非肽杂环兴奋剂提供新的方向。,芴甲氧羰基,新农药的合成和筛选 1962年，美国女作家蕾切尔卡逊撰写寂静的春天一书，提出农药杀害野生动物、危害儿童健康、污染表土的问题，引起各国的关注。随后，一批高毒、高残留农药被禁用，

24、并促使农药的研究和生产向提高原药固有的活性及其使用效率和效果，降低农药用量，提高农药对人、畜和作物的安全性，改善与环境的相容性，减少对非靶标生物和生态环境的负面影响的方向发展。 近十年来，组合化学法结合高通量筛选，大大加快农药研究开发的速度。 艾格福公司每年可合成5万个新化合物； 诺华公司目前的筛选能力是每年10万个新化合物； 捷利康公司19951997年，化合物的筛选能力从每年1万个提高到10万个，1998年为12万个，2000年为20万个。,利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物（3 有除草活性）。 对A部分的杂环改造：改变环上的原子和

25、取代基，得到56个化合物，但活性不如3大； 对B部分进行改造：以不同的取代基取代苯环的不同部位，得到68个化合物，4的生物活性是3的4倍。,3,4,组合生物合成 Combinatorial biosynthesis,基本原理,基因变异（混合、匹配、交换、突变等）,基因克隆,多种变异的酶系,多种非天然的天然物质,聚酮合酶催化合成红霉素,组合生物催化 Combinatorial biocatalysis,基本原理,变异酶系或微生物酶系,催化小分子化合物转化,多种人工的天然化合物,岩白菜内酯的生物催化组合库,组合化学进展与发展方向 载体材料和连接功能基的开发： 纤维素（载体，降费用）； 目前的功能基

26、：氯甲基苯等，酰胺键、酯键、醚键。 液相合成： 实质：药物化学家几十年来沿用的经典有机合成； 液相合成的关键是反应产物的分离提纯：液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，很难用于混合物的合成。 组合库的结构类型和扩容 多元分析 计算机辅助设计及虚拟库合成,第三节 生命科学基础 基于结构的药物设计：根据小分子、大分子的结构 基于机理的药物设计 （mechanism-based drug design，MBDD）： 根据疾病机理（发病原因、信号传导途径）、体内的转运、代谢等设计药物。,作用靶点,药物 设计,信号传导途径,机体作用过程,细胞质膜有着许多重要的生物学功能，这些功能

27、大多数是由膜蛋白来执行,膜蛋白的某些功能,转运特殊的分子和离子进出细胞,催化与酶相关的代谢反应,起连接作用,起信号接收和转导作用,乙酰胆碱（ACh）,细胞间信号传导,神经 内分泌,神经递质 激素,膜受体 胞浆受体,特定组织细胞核内，激活DNA诱导产生蛋白酶发挥作用,传递和放大信号等,皮质激素、性激素等,血液循环,内源性活性物质 细胞间信号传导的第一信使,生物活性多肽、内源性调节因子、神经递质、,乙酰胆碱（ACh）,细胞间信号传导,神经 内分泌,神经递质 激素,膜受体 胞浆受体,特定组织细胞核内，激活DNA诱导产生蛋白酶发挥作用,传递和放大信号等,皮质激素、性激素等,血液循环,内源性活性物质 细

28、胞间信号传导的第一信使,生物活性多肽、内源性调节因子、神经递质、,第二信使,信号调空机制,M受体,第二信使,信号调空机制,M受体,乙酰胆碱（ACh）,M胆碱能受体,M1受体激动剂,治疗老年痴呆,水平降低,认知功能障碍,胆碱酯酶抑制剂,N胆碱受体激动剂、腺苷受体拮抗剂、,ACh水平上升,第二信使,信号调空机制,药物作用靶点,胆碱酯酶,胆碱酯酶抑制剂,M受体,核酸、离子通道,信号传导：外部信号传到内部，引起细胞内一系列反应的过程。,作用靶点,药物 设计,信号传导途径,针对胞内第二信使的药物调控 磷酸二酯酶抑制剂等,cGMP,磷酸二酯酶,催化分解 cAMP,M受体激动剂、拮抗剂,钙通道拮抗剂,药物作

29、用的靶点-核酸 反义药物的间接作用方式 反义核苷酸（Antisense oligonucleotides）,Common building-blocks of nucleic acids,胸腺嘧啶,鸟嘌呤,胞嘧啶,A,腺嘌呤,鸟嘧啶,G,C,T,U,能够与DNA 或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。 这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。,mRNA,反义核酸,抑制mRNA剪接,药物作用的靶点-核酸 反义药物的间接作用方式 反义核苷酸（Antisense oligonucleotides）,碱基配对是反义核酸作用

30、的基础,基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。,许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的。,影响核酸代谢抗癌药物、抗生素（喹诺酮类）,mRNA,反义核酸,抑制mRNA剪接,药物作用的靶点-核酸 反义药物的间接作用方式 反义核苷酸（Antisense oligonucleotides）,碱基配对是反义核酸作用的基础,反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 1225范围，1520较佳，超过25 难以通过细胞膜,药物作用的靶点-核酸 反义药物的间接作用方式 反义核苷酸（Antisense oligonucleotid

31、es）,mRNA,反义核酸,抑制mRNA剪接,碱基配对是反义核酸作用的基础,mRNA,反义核酸,抑制mRNA剪接,碱基配对是反义核酸作用的基础,药物作用的靶点-核酸 反义药物的间接作用方式 反义核苷酸（Antisense oligonucleotides）,反义核苷酸作为药物的条件 制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能与靶细胞内特定位点作用 不与其他生物大分子反应,反义核苷酸的类似物： 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）,福米韦生 Fomivirsen,lowercase, deoxyribose (DNA); s, phosphor

32、othioate linkage,反义核苷酸的类似物： 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）,Peptide Nucleic Acids (PNA),反义核苷酸的类似物： 骨架类似物（肽核酸等）,肽核酸,作用靶点,药物 设计,信号传导途径,机体作用过程,第四节 机体对药物的作用过程,药代动力学性质：吸收、分布、排泄、代谢 临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理造成的。,转运,被动转运（药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧转运）,主动转运（药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运）,第四节 机体对药物的作用过程,决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构（表现在分子

33、量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等）。,作用靶点,药物 设计,信号传导途径,机体作用过程,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程,药物的转运,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、经皮（体表）给药、。影响因素：药物理化性质、首关消除、吸收环境,排泄：肾排泄（肾小管分泌排泄、肾小球过滤排泄，尿液 PH ）、胆汁排泄（肝肠循环）、乳汁排泄、唾液排泄

34、,影响因素：药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合后，分子量变大、可逆性与平衡性、饱和性、非特异性、竟争性抑制）、体液 pH 值、局部器官血流量、组织细胞的亲合力、体内屏障（血脑、胎盘、血眼、血睾屏障）,药物,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程,I期：生物转化（氧化、还原、水解） 期：结合反应,与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸、氨基酸、谷胱甘肽、甲基结合,失去活性、转化后才产生活性、活性减弱，代谢物仍有活性，但减弱、代谢物较原药活性更高、毒性增强,药物生化转化的催化酶系统 专一性酶（非微粒体酶）、非专一性酶（微粒体酶）。肝药酶的特性：专一性低、差异性大、有饱和性、活性可变酶诱导（肝药酶诱

35、导剂）、酶抑制（肝药酶抑制剂）、肝药酶诱导和抑制的双向性,药物的代谢,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程,X射线造影剂二碘酮衍生物,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程,H1受体拮抗剂类抗过敏药,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的

36、化学变化过程,祛痰药 溴己新,祛痰强，无支气管收缩作用,药物,分布 药物从血液进入组织的过程,吸收 药物从用药部位进入血液循环的过程,排泄 药物自体内清除作用终止的过程,代谢 药物在体内转运过程中酶催化下的化学变化过程,药物动力学参数,半衰期、生物利用度、表观分布容积、,代谢转化主要在肝脏中发生,细胞色素P-450 (CYPs)含铁血红素同工酶,不同种属间CYPs的序列差异大，但其三维结构高度保守,人类CYP2C9与细菌CYP450 BM3 晶体结构的重叠图,人类CYP3A4晶体结构 Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6.,将细胞色素P450

37、-3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式。,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同,结构简化,青蒿素,青蒿素 Artemisinin,黄花蒿 Artemisia annula,蒿甲醚 Artemether,生物利用度较低 复发率高,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物

38、、动物、微生物、海洋生物、矿物）,疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低,喜树碱,羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin,喜树 Camptotheca acuminata,拓扑替康 Topotecan,水溶性较差，毒性大,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,紫杉醇,紫杉醇 Taxol,红豆杉 Taxus,紫杉特尔 Taxotere,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,局麻药,可卡因 Cocaine,南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam,

39、普鲁卡因 Procaine,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,抗生素类,天然抗生素,微生物培养液,半合成抗生素,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,他汀类降脂药,美伐他汀Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀Simvastatin 普伐他汀Pravastatin,桔青霉菌等 Penicillium citrinum,氟伐他汀 Fluvastatin,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生

40、物、矿物）,动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物,第五节 先导物的优化 一、天然生物活性物质作为先导物 来源广泛（植物、动物、微生物、海洋生物、矿物）,二、不同生物性质的分离 H1和H2拮抗作用的分离,三、变副作用为治疗药物 基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离,作用于2受体，使冠状动脉、骨骼肌及肝脏的小动脉舒张,作用于受体使皮肤、粘膜及肾脏等小动脉收缩,肾上腺素，强心剂,作用于心脏1受体，使心缩力加强、心率

41、加快、心输出量增加,Promethazine异丙嗪（抗过敏， 如哮喘、荨麻疹等）,Chlorpromazine 氯丙嗪（安定）,Thiazinamium 噻丙胺（支气管扩张）,异丙嗪的镇静作用,抑制碳酸酐酶，增加排泄,磺胺，抗菌药,氯噻嗪，强利尿药,乙酰唑胺 碳酸酐酶抑制剂,四、老药新用 对原有药物追加适应症 加兰他敏 重症肌无力（早期） 老年痴呆（1995年） 抗消化性溃疡药-雷尼替丁的临床新用途 组胺H2受体拮抗剂 抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌，促进溃疡愈合，临床用于治疗消化性溃疡（良性胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、手术后吻合口溃疡等）。 雷尼替丁作为H2受体拮抗剂由过去治疗消化

42、性溃疡这一传统用途得以拓宽到许多非溃疡疾病的治疗，且可以收到良好的效果：心律失常、艾滋病（AIDS） 、治疗呼吸系统疾病（成人呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘）,酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等,五、从内源性活性物质发现先导物,脑内5-HT水平降低会引起偏头痛,变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性,5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛,五、从内源性活性物质发现先导物,5羟色胺受

43、体激动剂,选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结 构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化。,五、从内源性活性物质发现先导物,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,五、从内源性活性物质发现先导物,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,五、从内源性活性物质发现先导物,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,五、从内源性活性物质发现先导物,H2受体拮抗剂类抗溃疡药,第六节 立体异构药物和外消旋药物,药物的化学结构对药效影响,基本结构,官能基团,原子间距离 立体异构,氢键形成电荷转移复合物 金属螯合物,键合特性,烃基 、卤素 、羟基和巯基 、醚和硫醚键 、磺酸

44、、羧酸、酯 、酰胺 、胺类,立体结构,第六节 立体异构药物和外消旋药物,药物的化学结构对药效影响,基本结构对药效影响,基本结构具有相同药理作用药物的化学结构中相同部分。,拟肾上腺素类药基本结构,磺胺类药基本结构,局麻药基本结构,基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。 基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。,第六节 立体异构药物和外消旋药物,立体异构对药效影响 立体异构药物：分子具有确定的原子组成和键合方式，但原子在三维空间的排列不同,几何异构和光学异构,光学异构对药效的影响 维生素C的活性：L（+）-异构体为D（-）-异构体的20倍； 肾上腺素的血管收缩作用：D（-）型较L（+）型强12-15倍； 异丙肾上腺素的支气管扩张作用：D（-）型为L（+）型的800倍,开发单一对映体药物意义重大 外消旋转换（racemic switch）：将已上市的外消旋体药物再开发成单一对映体药物。,没有活性,抗震颤麻痹作用 治疗帕金森氏症,