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1、 长QT综合征的分子致病机制 李翠兰 北京大学人民医院 中国心律学会2011年会-北京 定义 长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS） 指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易 产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室 速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。 LQTS是第一个被发现的离子通道病。 分类 获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT 综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS） ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有 关。 遗传
2、性或先天性LQTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是 否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征和 Jervell-Lange- Nielsen（JLN）综合征。 RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有 ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。 JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。 JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和 心脏性猝死等恶性事件的概率也高。 发病率 Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿 中，共确诊17人为LQTS受
3、累者，发病率1/2534。 考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因 筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/2000。 按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患 者。 Schwartz PJ, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009；120(18):1761-7 长QT综合征的分子遗传学 注： Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流；I Ca2+：L型钙电流 突变基 因 染色体上 座位 表现型及综 合征 编码 蛋白和亚 基
4、影响的离子流* 、功能及异常 占目前所有检出 突变的百分数 KCNQ1 KCNH2 SCN5A ANK2 KCNE1 KCNE2 KCNJ2 CACNA1C CAV3 SCN4B AKAP9 SNTA1 KCNJ5 11p15.5 7q35 3p21 4q25 21q22.1 21q22.1 17q23 12p13.3 3p25 11q23 7q21-q22 20q11.2 11q23 LQTS1，SIDS LQTS2, SIDS LQTS3, SIDS LQTS4, ABS LQTS5 LQTS6, SIDS LQTS7, ATS LQTS8, TS LQTS9, SIDS LQTS10 L
5、QTS11 LQTS12 LQT13+AF Kv7.1， kv11.1， Nav1.5， 锚定蛋白-B Mink， MiRP1， Kir2.1， Cav1.2， 小凹蛋白-3 Nav1.5，4 激酶A锚定蛋白 -互生蛋白 （syntrophin） Kir3.4 IKsKvLQT1 IKrHERG INa INa,KINCX IKs IKr IK1 ICaL INa INa IKs INa IKAch 34% 40% 11% 3% 5% 1.6% 4% 罕见 1% 罕见 罕见 罕见 罕见 KCNQ1 KCNE1 11p15.5 21q22.1 JLNS1 JLNS2 Kv7.1， Mink， I
6、KsKvLQT1 IKs 罕见 罕见 1996 2004 2007-2008 2110 LQT1 KCNQ1 Iks 亚单位 KCNQ1 Iks 亚单位 KCNE1 （LQT5） （LQT1） LQT2 KCNH2 (HERG) KCNE2 N C Ikr 亚单位 LQT6 KCNH2 （LQT2） LQT3 SCN5A-LQT3 INa ANKB离 子转运基因 Na+ 通道(-) Na+/Ca+ 交换(+) Na+, K+-ATP酶(+) 肌浆网Ca+ 释放通道 (+) ANKB的功能是识别蛋白和保证转运到正确的位置 LQT4 LQT4 发发 生机制生机制 Ankyrin-B的异常并 不影响
7、钙电流密度， 但导致胞内钙浓度升 高、引起 DAD 或 EAD等触发性心律失 常。 A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-B function. Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C, Bottelli G, Sharpe L, Timothy K, Priori SG, Keating MT, Bennett V. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):9137-42. 220-kDa ankyrin-B and mutation
8、locations Yellow box denotes death domain, red box denotes C- terminal domain. B, ECG recordings from European R1788W mutation carrier. Resting ECG and polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise. 已 发 现 的 突 变 点 膜收缩蛋白 LQT4LQT4- -复杂ECG表现 LQT5 LQT6 LQT7- KCNJ2 IK1 Cell. 2001 May 18;105(4):5
9、11-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome. Plaster NM, et al 1971年提出三主症 低置耳、眼距远、小额 头、第五指弯曲 ECG 多型室速，LQT 肌肉活检有管状结节( tubular aggregates) 常见 于周期性瘫痪病人 LQT7LQT7 Andersen syndrome 补钾可以纠正AS心律紊乱 LQT4LQT4和和LQT7LQT7是否真正的长是否真正的长QT QT 综合征综合征 ? ? 室
10、早 双向VT 明显U波 Zhang LZhang L，20042004 LQT4LQT4和和LQT7LQT7是否真是否真 正的正的LQT LQT 综合征综合征? ? 更可能是 LQU综合征 张莉等2004 (A) 突变： 406位甘氨酸 被精氨酸替代 (G406R). (B) 有两个患者的家庭其 母亲是突变的嵌合体. (C) 406位甘氨酸在多个 物种都是保守区。 Ca+通道突变引起的疾病-LQT8: CACNA1C Ca+通道突变引起的疾病-LQT8: Timothy Syndrome : 多系统异常、发育缺陷 v面部异常包括：圆脸、鼻梁低平、下巴短、上唇薄 等。 v手脚并指（趾） vQT间
11、期极度延长和2：1 AV阻滞 （左下图） vT波电交替 (右下图箭头示) v室速（双向） LQTS9 : 小凹蛋白-3 (Cav-3) Cav-3和钠通道蛋白NaV1.5共同定位于人心 肌细胞膜穴样凹陷内，其突变可引起晚钠电 流增加和心律失常。 INa 编码Na通道 4亚单位的 SCN4B-L179F突变引起LQT10 C：家系图，受累标准 男性QTc440 ms,，女性QTc460 ms。 D：DNA 测序图显示第179位的亮氨酸被苯丙氨酸替代。 LQT10： L179F-SCN4B uA：21个月大的先证，QTc =712 ms，2:1 AV阻滞。 uB： Holter 示1:1传导，T波
12、电交替 ； 引起LQT10的L179F突变 钠通道-4亚单位上位置 A：-4亚单位的线性拓扑图。 B. 在不同的物种间L179F序列的保守性比较。 INa 编码激酶A锚定蛋白 （Yotiao）的 AKAP9基因 上S1570L错义突变引起 LQT11 IKs/Yotiao复合物的示意图。 红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。 S1570L-Yotiao 明显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应 (引自 Chen L, 等.2007) 编码-互生蛋白（syntrophin） 的 SNTA1基因突变A390V引起LQT12 SCN5A, SNTA1, nNOS,
13、和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的 示意图。A390V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放 nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加， 最终引起QT间期延长。 INa 编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤 IKAch LQT13 IKAch Kir3.4 4285598053156 基因型？ C AB A605-2AG (D202sp). G 815 A （G272D） I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL a
14、VF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A Oct.17 2008 June22 2009 Sept.26 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 B July4 2009Sept.22 2006 Aug.9 2010 I II III aVR aVL aVF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A RWS: 16-y-o female JLNS: 46-y-o male C B C574T (R192C) G569A (R190Q) G1032A (344sp) Mar.9 2010 Aug.2 2010 I II III aVR aVL a
15、VF V1 V2 V3 V4 V5 V6 A B 1117-1118ins86 (A372fs+9X) 1319 delT (V439fs+25X ) A B HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开 放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）; Ser624（褐色）;Thr623（黑色）; Gly648（橙色）; Tyr652（深蓝色）; Phe656（红色）; Val659（淡蓝色） 获得性LQTS的主要分子机制 阻滞HERG导致心源性猝死的机制 小结 LQTS已有13个亚型，但主要为LQT1-3； 主要致病基因为编码离子通道（Na+、K+、 Ca+）亚单位基因，也有转运或调节基因； JLNS多为KCNQ1基因复合杂合突变引起； 基因型-表型的关系有待进一步研究； 获得性LQTS多与HERG基因有关； 中华医学会心电生理与起搏分会 中国生物医学工程学会心律分会 “中国离子通道病注册中心及国际项目协作组” 联系电话和传真： 010-88325940 13021131693 电子邮箱：