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1、山西生物应用 职业技术学院 中药制剂技术 精品课程配套电子教案 项目十六 注射剂生产 项目任务 制备复方丹参注射液 项目十六 注射剂生产 学习目标 知识与技能目标： 过程与方法目标： 1.能独立进行前期准备。 2.能独立进行原料药的前处理。 3.能独立进行注射剂的制备，了解质量检查方法。 4.能独立使用安瓿灌封机 5.能独立进行设备和生产环境的清洁。 6.能独立进行各种生产文件的记录和汇总。 1.具有正确执行注射用水制备岗位、洗瓶岗位、灌封岗位、灭菌与检漏岗位、 澄明度检测岗位标准操作的能力； 2.能依据药品标准配齐处方所用药材前能进行前处理； 3.能合作完成安瓿灌封机进行注射剂的灌封； 4.
2、能独立完成灭菌与检漏操作； 5.能依据药品标准进行注射剂澄明度检查； 6.能独立进行设备和生产环境的清洁、消毒、维护及保养； 7.能独立进行各种生产文件的记录和汇总。 粉针剂示意图 安瓿注射剂示意图 各种针剂示意图 注射剂示意图 项目十六 注射剂生产 2 . 注射用水制备方法 工艺流程 （1）原水处理 自来水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法 原水纯化水 注射剂用水 灭菌注射用水 项目十六 注射剂生产 注射用水的制备备工艺艺流程: 饮用水 纯化水 注射用水 电渗析或反渗透装置细过滤 器 阳离子树脂床 阴离子树脂床脱气塔 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水 机 混合树脂
3、床 热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮 存 项目十六 注射剂生产 定义：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万 cm，对细菌和热源也有一定的去除作用）。 特点：化学纯度高 设备简单 耗能小，成本低 A 离子交换法 项目十六 注射剂生产 常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联 阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl- 处理原水的流程： 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生-强酸、碱 项目十六 注射剂生产 混合树脂床串
4、联 项目十六 注射剂生产 电渗析法 定义：在特制电渗析器中，在外加电场作用下，水中阴阳 离子发生定向移动，分别通过离子交换膜，从而得到纯化水。 特点：成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 负 极 阳 离 子 膜 淡水 阴 离 子 膜 正 极 盐水 + + + + + + + + + + + + 盐水 原理： 项目十六 注射剂生产 含义：半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离 反渗透法 1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜 纯水 盐溶液 施加的外压力 反渗透法示意图 项目十六 注射剂生产 蒸馏法 少量生产，使用塔式蒸馏水机
5、； 大量生产，使用多效蒸馏水机； 特点：制备注射用水最经典的方法。 项目十六 注射剂生产 塔式蒸馏水器结构示意图 1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔 项目十六 注射剂生产 多效蒸馏水机 蒸馏塔 设备 固定架 控制面板 冷凝器 项目十六 注射剂生产 注射用水的收集与贮存 1. 初馏液不要 2. 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集 3. 80C以上保温、65C 以上保温循环或于4C 以 下无菌状态下贮存 4. 12内小时用完 项目十六 注射剂生产 3.安瓿洗涤 （1）洗
6、涤 洗涤的步骤 洗涤的方式 丢水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法（质量高）气-水-气-水 （4-8次），大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水 项目十六 注射剂生产 （2）干燥或灭菌 干燥 120-140 C 灭菌 180 C，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿 24小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱 3.安瓿洗涤 项目十六 注射剂生产 加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱 项目十六 注射剂生产 注射剂的生产工艺流程 纯化水 原辅 料 注射剂成 品 安 瓿 饮用 水 原水处理 配制 粗滤 注射用水 干燥灭菌 精滤 灌装 冷却 熔封 灭菌检 漏 质量检
7、 查 包装 印字 蒸 馏 过 滤 洗瓶 过 滤 项目十六 注射剂生产 4.复方丹参注射液的提取与配液 丹参200g，亚硫酸氢钠0.3g，注射用水加至100ml。 方法： 处方： 取净制合格的丹参饮片200g，加水浸泡30min，煎煮两次 ，第一次加8倍量水煎煮40min，第二次加5倍量水煎煮 30min，用双层纱布分别滤过，合并滤液，浓缩至约100ml （每毫升相当于原药材2g）。 项目十六 注射剂生产 4.复方丹参注射液的提取与配液 醇处理 于浓缩液中加乙醇使含醇量达75，静置冷藏40小时以 上，双层滤纸抽滤，滤液回收乙醇，并浓缩至约20ml， 再加乙醇使含醇量达85，静置冷藏40小时以上，
8、同法 滤过，滤液回收乙醇，浓缩至约15ml。 水处理 取上述浓缩液加10倍量蒸馏水，搅匀，静置冷藏24小时 以上，双层滤纸抽滤，滤液浓缩至约100ml，放冷，再 用同法滤过根状茎次，用20NaOH调pH6.87.0。 项目十六 注射剂生产 4.复方丹参注射液的提取与配液 活性炭处理 上液中加入0.2活性炭，煮沸20min ，稍冷后抽滤。 过滤 取上述滤液，加入亚硫酸氢钠0.3g，溶解后，加注射 用水至100ml，经粗滤，再用G4垂溶漏斗抽滤。 项目十六 注射剂生产 注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤
9、过 借助多孔性材料把固体 微粒阻留而使液体通过 ，将固体微粒与液体分 离的过程 a.垂熔玻璃器 b.砂滤棒 c.微孔滤膜滤器 d.板框压滤机 e.钛滤器 项目十六 注射剂生产 垂熔玻璃滤器砂滤棒 项目十六 注射剂生产 微孔滤膜滤器 内装微孔滤膜 进液口 出液口 项目十六 注射剂生产 板框压滤机钛滤器 项目十六 注射剂生产 加压滤过装置 减压滤过装置 项目十六 注射剂生产 5.注射液的灌封 灌装和熔封 100级 在同一台机器上完成 灌装 要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁 净度，缩短药液暴露时间 熔封 要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑 方式：拉丝封口 顶封 对于易氧化药物： 通N2或C
10、O2 灌注药液 通N2或CO2 熔封 项目十六 注射剂生产 6.注射液的灭菌与检漏 灭菌 灌封后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法 检漏 灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿 注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机 项目十六 注射剂生产 灭 菌 u定义 u灭菌目的 灭菌（sterilization） 物理或化学方法杀灭或除 去物体上或物品中活的微 生物（包括繁殖体和芽孢 ）的过程。 以除去或杀灭芽孢为标 准，同时保证药物制剂 稳定性、治疗作用及安 全性。 项目十六 注射剂生产 火焰灭菌法 药液灭菌法 物理灭菌法 化学灭菌法 湿热灭菌法
11、 滤过除菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 辐射灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 射线灭菌法 灭菌方法 气体灭菌法 干热空气灭菌法 干热灭菌法 热压灭菌法 项目十六 注射剂生产 物理灭菌法 1. 干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰 物品与用具 干热空气 耐高温玻璃与金属制品及药品 2. 湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 消毒 低温间歇式灭菌 对热敏感制剂 热压灭菌 项目十六 注射剂生产 3. 射线灭菌法 辐射灭菌 不耐热 紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌 微波灭菌 不耐热 4. 滤过除菌法（机械除菌） 0.22m或0.3m的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏
12、斗（芽胞0.5m） 项目十六 注射剂生产 热空气灭菌柜 控制面板 灭菌柜门 搬运车 灭菌柜外壳 活动格车 项目十六 注射剂生产 化学灭菌法 1. 气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 2. 药液灭菌法 常用灭菌药液 项目十六 注射剂生产 7.注射剂的质量检查 澄明度检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑 检查装置 伞棚式安瓿检查灯 检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视 项目十六 注射剂生产 伞棚式安瓿检查灯 1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯 伞棚式安瓿检查灯 项目十六 注射剂生产 装量检查 标示量2ml 取样5支 标示量 250ml 取样3支 标示量50ml 最低装量检查法检查 热原检查 无菌检查 降压物质检查 其他检查 项目十六 注射剂生产