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1、药代动力学特性,第一个人工合成的他汀类药物 独特的结构使其具有 卓越的药代动力学特性,来适可,HMG-COA还原酶抑制剂,Blum CB,et al ,1994;73:3D,洛伐他汀,O,O,O,O,HO,H,H,H,CH3,H3C,H3C,H3C,普伐他汀,HO,CH3,CH3,OH,OH,COONa,O,O,辛伐他汀,O,O,O,O,H3C,H3C,CH3,CH3,H3C,HO,H,H,H,氟伐他汀,HO,F,COONa,OH,N,CH(CH2)2,来适可作用机制,胆固醇,3 - 甲醛 - 3.5一二羟基戊酸,来适可,HMG - CoA,LDL 受体活性,LDL ,VLDL ,组织,Des
2、lypere JP., et al., 1995,VLDL,LDL,来适可药代动力学特点,Deslypere JP.,et al ., 1995,吸收 ： 口服吸收迅速且完全 分布 ：集中在靶器官肝脏 代谢 ：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶 排泄 ： 大部分经胆汁排泄， 少部分经肾脏排泄。,来适可吸收快速,血药浓度（ng/ml）,氟伐他汀,放射标记物,口服3H氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml,时间(小时),60 50 40 30 20 10 0,0 2 4 6 8 10 12,24,Tse et al,1992a,来适可直接作用于靶器官肝脏,浓度（mg/kg
3、),大剂量口服 (大鼠，10mg/kg) 静脉给药 (大鼠，0.24mg/kg),16 14 12 10 8 6 4 2 0,血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤,Tse et al.,1990,蛋白结合率%,血浆浓度（ng/ml),10 100 1,000 10,000 100,000,来适可与血浆蛋白紧密结合,100 99 98 97 96 0,Tse et al,1993,来适可很少通过血脑屏障,累积清除容积,氟伐他汀 洛伐他汀 (微血管内皮细胞，37C),ml 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0,0 10 20 30 40 50 60 分钟,Guillot et
4、al., 1993,来适可的排泄途径,放射活性的排泄,%,100 80 60 40 20 0,粪便,尿,健康志愿者,3H氟伐他汀，40mg,24 48 72 86 120,小时,Blum 1994,肝药酶（CYP450）的特性,肝药酶可被诱导 药物降解加快 肝药酶可被抑制 药物降解减慢，不良反应出现 遗传因素,50%以上药物的代谢通过CYP450,其中50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP450 2D6 18%通过-CYP450 2C9,Rertz & Granneman.1997,他汀药物所依赖的P450同功酶,他汀药物 氟伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 西立伐他汀3 阿托伐他汀4
5、,P450同功酶类型,3A4 1 +1 1 + +,2C9 +2 2 2 ？ ？,2D6 + ？ ？,1A2 - ？ ？ ？ ？,1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al. 19974 Warner.product Monograph,其他药物所依赖的P450同功酶,CYP 2C9 双氯芬酸 地西泮,CYP 2D6 阿米替林 可达因 丙咪嗪,CYP 3A4 环孢素A 红霉素 非洛地平 硝苯地平 伊曲康唑 R-华法令 胺碘酮 奎尼丁,Evans W.E., (eds.),1992,他汀类药物与其他药物间的相互作用,法华令 地高辛 烟酸 红霉素
6、 心得安 环孢素,来适可 - - - - - -,辛伐他汀 + + - - + +,普伐他汀 - - - - - +,洛伐他汀 + - + + - +,Based on Jokubaitis 1994,联合用药可引起横纹肌肌病,洛伐他汀 ： 烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素 辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐 普伐他汀：吉非罗齐,龙启才.1998,来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。,他汀类药代特性比较,药代动力学特点小结,第一个人工合成的他汀类药物，结构独特 口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高 高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成 独特的药物代谢途径使药物间相互作用少 无活性循环代谢产物，全身性副作用少,