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1、脓毒症急性肾损伤患者经血必净治疗效果及其可能机制研究摘要:目的：探讨血必净治疗脓毒症急性肾损伤的临床疗效，并分析其对白细胞介素-6与肿瘤坏死因子-的影响。方法：将2013年4月-2014年3月来院就诊的脓毒症急性肾损伤患者52例分为两组，对照组接受常规治疗，观察组则加用血必净治疗，比较两组患者的临床疗效、白细胞介素-6（IL-6）与肿瘤坏死因子-（TNF-）水平。结果：观察组的治愈率为92.31%（24/26），明显高于对照组的69.23%（18/26）；治疗后3d与治疗后2周两组的IL-6与TNF-均呈渐进性下降，且观察组在各时间点的指标水平均显著低于对照组。指标的组间差异均有统计学意义（P
2、0.05）。结论：使用血必净治疗脓毒症急性肾损伤有显著疗效，可明显提高治愈率，避免患者死亡；在注射血必净后患者的IL-6与TNF-均呈明显下降趋势，须引起重视。关键词:脓毒症；急性肾损伤；血必净；白介素-6；肿瘤坏死因子-脓毒症是由于严重创伤、感染或手术伤害等因素所引起的常见严重并发症，患者容易并发多器官功能障碍综合征，这也是导致患者死亡的主要原因。脓毒症患者发生肾损伤的几率为17%-42%，且大多伴有不同程度的其他器官损伤。当脓毒症患者出现急性肾损伤后，极易引起肾功能衰竭，造成严重后果。快速、有效地对脓毒症急性肾损伤患者的临床症状加以缓解，是确保患者良好预后的关键因素。本文选取52例脓毒症急
3、性肾损伤患者进行随机对照实验，分析血必净的临床疗效，并通过比较两组患者的IL-6和TNF-水平，探讨血必净的作用机制。现将研究内容整理报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取2013年4月-2014年3月于我院就诊的脓毒症急性肾损伤患者52例为研究对象，纳入标准：有心率与呼吸频率增加、体温升高或外周血白细胞计数明显异常等症状；有感染依据；在入组前均知晓本组研究详情，并自愿签署知情同意书，符合伦理学要求。排除标准：合并严重的心脑、肝肾与造血系统疾病，免疫系统疾病或精神障碍疾病者。将入选患者随机分为观察组与对照组各26例，观察组中男性14例，女性12例，患者年龄23-67岁，平均年龄（41.2
4、34.76）岁，APACHE II评分24-37分，平均评分（30.183.20）分；血肌酐水平（2.60.7）mg/dl；对照组患者中男性15例，女性11例，患者年龄25-70岁，平均年龄（42.655.13）岁，APACHE II评分27-39分，平均评分（31.024.14）分；血肌酐水平（2.70.5）mg/dl。两组患者的年龄、性别与APACHE II评分、血肌酐水平等一般资料经统计学处理后未见显著性差异（P0.05）；具有可比性。1.2方法1.2.1 治疗方法对照组患者给予常规治疗，内容包括：持续性胃肠减压、解痉镇痛、抗生素治疗、纠正酸碱平衡与维持水电解质平衡等。观察组在对照组基础
5、上加用血必净注射液（天津红日药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字Z20040033）100mL静脉滴注治疗，每隔8h静滴一次。两组均以病情痊愈出院或死亡为治疗终止点。1.2.2 检测方法于入院第1d、治疗后3d与治疗后2周采集清晨空腹静脉血，离心后分离血清，置于冷冻状态下保存待测。使用ELISA方法测量血清中的IL-6与TNF-水平，具体操作严格按照相关试剂盒中的使用说明进行。1.3 观察指标统计两组患者的3个月治愈率与6个月死亡率。根据生化指标检测结果判定其是否治愈，以血肌酐恢复至1.2mg/dl以下水平、C反应蛋白水平降至10mg/l以下为治愈。1.4 统计学方法应用统计学软件SPSS
6、19.0对本组研究中的相关数据进行分析和处理，计数资料采取率（%）表示，组间率对比采取检验；计量资料采取均数方差（）表示；以P0.05为有显著性差异和统计学意义。2 结果2.1 两组3个月治愈率与6个月死亡率比较观察组患者的治愈率为92.31%，明显高于对照组水平，疗效的组间差异有统计学意义（P0.05），详见下表1：表1 两组患者的药物疗效比较分析n(%)组别例数3个月治愈率6个月死亡率对照组2618（69.23）8（30.77）观察组2624（92.31）2（7.69）-4.457P-0.052.2 两组的IL-6变化比较治疗后3d与治疗后2周，两组均无死亡病例，且两组的IL-6均呈渐进性
7、下降，且观察组的IL-6的IL-6始终低于对照组，组间差异有统计学意义（P0.05）；而观察组TNF-在治疗后3d与治疗后2周的水平均明显低于入院后1d水平，且呈渐进性下降，各时间点观察组的TNF-均低于对照组，组间比较有明显差异（P0.05）。详见下表2。表2 两组入院后1d、治疗后3d与2周的IL-6、TNF-比较分析（，ng/L）组别例数IL-6TNF-入院后1d治疗后3d治疗后2周入院后1d治疗后3d治疗后2周对照组2647.659.1342.558.1336.465.1326.796.1323.545.4618.584.74观察组2648.1310.2139.136.8724.985
8、.2527.026.4820.154.7813.673.46t-0.86412.58713.8970.7958.57212.856P-P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05P0.053 讨论3.1 脓毒症急性肾损伤的病理病机当脓毒症患者伴发相关器官的功能性障碍即为重症脓毒症，目前临床上一致认为，机体受到多种因素影响，导致细胞免疫因子与炎性介质的过量释放，进而引起炎症反应失衡与免疫功能失调而致病。有研究证实，脂多糖是导致脓毒症的主要因素。脂多糖可与血液中的脂多糖结合蛋白形成相关复合物，进而与靶细胞和细胞膜上的特异性受体（TLRs）结合而激活细胞。TLRs作为识别性跨膜蛋白，在免疫细胞
9、中得到充分表达，TLRs可直接或间接作用于细胞免疫与炎症反应的激活，进而促进细胞免疫因子与炎性介质的大量合成与释放，是脓毒症的主要病理变化之一。TNF-是脓毒症急性肾损伤中最早发挥作用的细胞因子，可直接作用于单核细胞或巨噬细胞，使其分泌IL-6、IL-1等白介素类能力增强，进而刺激中性粒细胞，促进其发生脱颗粒作用而释放出多种蛋白酶、氧自由基或水解酶等物质，进而引起组织细胞损伤。IL-6则可促进脓毒症急性肾损伤患者体内的中性粒细胞分化，加快弹性蛋白酶的合成与释放，不仅可诱导B细胞发生分化作用而产生抗体，还能诱发急性期蛋白的分泌，进而导致炎症反应的加重性进展。国外有研究证实，血清IL-6与TNF-
10、和脓毒症的严重程度具有正相关，可将其作为脓毒症急性肾损伤的病情评价与治疗期的重要衡量指标。脓毒症急性肾损伤在中医学中尚未发现对应病名，大多数中药学学者将其归为“外感热病”“疽毒内陷”范畴，是由于外邪入侵、情志损伤、过度劳损引起邪气内伏等因素，久病成毒，热毒侵入脏腑、影响血运而致病。外感邪毒入里，胶结于脏腑，久而生毒；而情志损伤或过度劳损等则将导致内毒，例如情志失调引起风气相搏，滋生热毒等。内外毒邪在发病过程中相互影响、作用，导致病情的进一步加重。瘀血积滞于脏腑是导致脓毒症的主要病理。因此，临床治疗应以活血化瘀、清热解毒、通下养阴为主。3.2 血必净的治疗机制与疗效血必净的主要药物成分包括红花黄
11、色素A、川穹嗪、丹参素、芍药苷、原儿茶醛与阿魏酸等，其中以红花黄色素A、芍药苷与阿魏酸浓度较高。红花黄色素A是红花水溶性提取物中的主要成分，其药理作用较为广泛，包括抗血小板聚集、溶栓扩容、消炎镇痛、抗氧化等；阿魏酸可促进非特异性免疫作用，降低由于炎症再灌注而引起的器官损伤，有效改善肾脏损伤，且能清除自由基、抗血小板聚集；川穹嗪可防治肾功能的进一步衰竭，降低血黏度，改善血液流变学情况；丹参素则可清除氧自由基、抗感染、有效预防肾衰竭，还具有一定的免疫细胞调节作用，对于早期肾损伤有显著疗效；芍药苷则可明显延长血栓的形成时间，调节免疫平衡。多药共用，可发挥镇痛抗炎、保肾抗凝的治疗作用。中药实验性研究表
12、明，血必净治疗脓毒症急性肾损伤时，可发挥良好的血小板抑制作用，降低IL-6与TNF-等多种细胞因子的合成与分泌量，还具有改善肠道菌群移位、促进内毒素排出的作用，有效降低内毒素对靶器官的损伤，从而有效缓解脓毒症急性肾损伤患者的肾功能衰竭病变。动物实验证实，血必净可降低脓毒症大鼠肾组织中明显升高的IL-6，使血清2-MG微球蛋白、尿素氮、血肌酐水平下降，从而发挥良好的肾脏保护功能。本组研究提示，观察组的治愈率为92.31%（24/26），明显高于对照组的69.23%（18/26），疗效的组间比较有明显差异（P0.05）；治疗后3d与治疗后2周两组的IL-6与TNF-均呈渐进性下降，且观察组在各时间
13、点的指标水平均显著低于对照组，指标的组间差异均有统计学意义。提示血必净可通过降低IL-6与TNF-在机体中的表达水平，来发挥治疗脓毒症急性肾损伤的效果，且疗效显著。此外，有研究证实，血必净可通过降低心肺、肝肾细胞的结构形态损伤程度，降低血栓素在短时间内的爆发性释放量，避免机体微循环中出现广泛性凝血而引起的微循环障碍，从而有效减轻重要脏器及细胞组织的毒性损伤，发挥良好的内毒素拮抗作用。Levy等在研究中指出，脓毒症急性肾损伤患者在接受血必净注射液治疗后，其IL-6与TNF-随着治疗的进展而表现出渐进性下降的变化趋势；且患者的TLRs相关蛋白和mRNA也表现出逐渐下降，与细胞因子IL-6和TNF-的变化趋势具有一致性，表明TRLs在脓毒症急性肾损伤中存在异常表达。与本组研究结果具有一致性。据此我们可以推断，血必净能够通过降低TRLs相关蛋白与mRNA水平，发挥减少IL-6和TNF-等炎症因子的治疗作用，其具体作用机制仍有待进一步研究。综上所述，血必净治疗脓毒症急性肾损伤有显著疗效，能够降低IL-6和TNF-等炎症因子水平，达到治疗目的，在临床治疗中应引起重视。推测其作用机制与TRLs相关蛋白及mRNA有关。