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1、应对MDR挑战， 如何使用亚胺培南？,NO ESKAPE-无法逃避,Enterococcus faecium 屎肠球菌 Staphylococcus aureus (MRSA) 金黄色葡萄球菌 (MRSA) Klebsiella pneumonia -Clostridium difficile 肺炎克雷伯菌-难辨梭菌 Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species 肠杆菌属,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.
2、,导致MDR致病菌感染的危险因素,近90天内使用抗菌药物治疗 住院时间 5天 社区/医院科室中抗菌药物耐药率高 伴有HCAP危险因素 近90天内，住院时间2天 居住于护理院或长期护理机构 家庭静脉输液治疗 (包括抗菌药物) 30天内慢性透析 家庭创伤护理 家庭成员携带多重耐药菌 免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,P0.001
3、,http:/www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html; last access Feb 12, 2010,可供选择在减少 10 x 20 Initiative,细菌耐药性,情况越来越糟,Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20,在研的抗菌药物及其进展,Phase 1,Phase 2,Phase 3 / NDA,应对MDR挑战， 在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升,ESBL(+)
4、 %,朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(6):403-413.,上海地区细菌耐药性监测 2000-2009,产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010;
5、70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染延长住院时间,产ESBL肠杆菌感染患者的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者延长6-10天,住院时间(天),Lee SY研究,9.7,基线：非产ESBL肠杆菌感染患者住院时间,Schwaber MJ研究,(n=42),(n=99),6.0,产ESBL肠杆菌感染患者住院延长时间,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌感染增加治疗费用,产ESBL肠杆菌感染患者的治疗
6、费用是非产ESBL肠杆菌感染患者的2-3倍,治疗费用($US),(n=42),(n=99),(n=99),左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，中间数据来自Lautenbach E等2001年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等2006年发表的一项病例对照研究,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率,患者21天死亡率,P0.001,起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemo
7、ther. 2007; 51(6):1987-94.,起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗,碳青霉烯类是产ESBL肠杆菌感染的首选治疗药物,产ESBL肠杆菌感染抗菌药物的选择,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,厄他培南,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),(n=35),12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,左边数据来自Lee SY等2006年
8、发表的一项配对研究，病例组为产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属导致的各部位感染(除外尿路感染)；右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究，该研究对35例产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者进行调查,碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%,一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析 非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 20
9、03; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低,OR=1.48 P = 0.40,OR=0.55 P = 0.24,OR=0.14 P = 0.01,OR=4.05 P 0.001,对97例起始充分治疗患者亚群分析 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 (n=33),氨基糖苷类 (n=20),环丙沙星 (n=16),百分比(%),起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死
10、亡率更低,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高,接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象,产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高 即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳 虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实,Pitou
11、t JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,产ESBL肠杆菌对氟喹诺酮类的耐药率高， 替加环素治疗产ESBL肠杆菌感染的临床数据有限,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,无论我们是否愿意 ,日趋增加的ESBLs, AmpC 氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战， 在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性 CHINET 2009,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.,鲍曼不动杆菌
12、对常用抗菌药物的敏感率都不足60%,敏感率(%),鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%，单药治疗可能疗效不佳 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的敏感率位居前列,N=19801株,2.李耘等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):348-351,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎,ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方
13、案,抗菌药物联合应用的结果,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,抗菌药物联合在体外或动物实验中可以获得四种作用 无关作用：两种抗菌药物联合后总的作用不超过联合中作用较强者，即两药联合后未取得效果 累加作用或相加作用：两种抗菌药物联合的结果，相当于两者作用相加的总和 协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 拮抗作用：两种抗菌药物联合时其作用互有抵消,不同抗菌药物联合方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,内酰胺类 氟喹诺酮类,氨基糖苷类 多粘菌素类,四环素类 氯霉素类 大环内酯类,磺胺类 环丝氨
14、酸,繁殖期杀菌剂,静止期杀菌剂,快效抑菌剂,慢效抑菌剂,常可获得协同作用,可能导致第一类药物活性减弱,1,2,3,4,可获得累加或 协同作用,常可获得累加作用,可产生累加作用,联合用药时抗菌药物应具备的条件,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114,4,抗菌谱应尽可能广，这对病因未明的严重感染尤为重要,1,2,3,联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，另一种药物也不宜为病原菌对其高度耐药者,病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用,两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于两者在体内发挥协同作用,为使抗菌药物联合时在体
15、内达到满意的协同作用，用于治疗的药物最好具备下列条件：,联合治疗方案,铜绿假单胞菌 亚胺培南+氨基糖苷类 亚胺培南+磷霉素 鲍曼不动杆菌 亚胺培南+舒巴坦 亚胺培南+多粘菌素,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0
16、FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素,亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率70%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙
17、药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,不动杆菌感染治疗： 如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339,二线用药,亚胺培南与舒巴坦联合作用最强,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴
18、坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5
19、协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,碳青霉烯与舒巴坦联合 对MDR鲍曼不动杆菌具有杀菌作用,一项体外研究，采用时间-杀菌曲线评估药物对8株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用 与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性,亚胺培南与舒巴坦联合治疗8h后，即可出现对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且作用可持续24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯
20、类与舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的 协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,亚胺培南与下述抗菌药的联合中， 和头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株最多,N=40株,+亚胺培南,5.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是 (n=12),是 (
21、n=5),是 (n=26),否 (n=29),否 (n=24),否 (n=17),Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,Hsueh PR, et al. Unpublished data,鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素,时间 (小时),菌落计数 (Log CFU/mL),MIC：亚胺培南(I), 64 g/mL; 多粘菌素(C), 2.0 g/mL,亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活
22、性具有协同效应,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合 对鲍曼不动杆菌的作用最好,百分比,相比其他碳青霉烯类药物，亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株最多，达32.5%,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合 对鲍曼不动杆菌的MIC下降幅度最大,MIC下降幅度,亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合后，MIC值下降3.78倍,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,亚胺培南 美罗培南 多利培南,3.78,3.65,3.18,
23、Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,抗菌药物治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量,2. Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984,MDR鲍曼不动的联合用药方案,鲍曼不动杆菌MDR或XDR菌株检出率高，对抗菌药物普遍耐药，因此常需要不同抗菌药物联合治疗 相比其他抗菌药物，碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌(包括MDR或XDR鲍曼不动杆菌)的作用最好 其中亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合产
24、生的协同作用的菌株更多，达32.5% 且亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合后，MIC值下降幅度最大,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,选择适当的抗生素单药治疗 联合治疗 增加剂量或者延长输注时间,应对MDR挑战， 在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!,TMIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数,亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，TMIC是评估此类药物PK/PD的重要参数,动物研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性 另一项对重症
25、感染患者的研究显示，当血药浓度达4MIC时，具有最佳杀菌活性,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期40%以上,随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%,%T4MIC,MIC,亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial C
26、hemoTherapy 2009; 63:560563.,亚胺培南1g 2h输注平均血浆浓度较高,给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度,平均血浆浓度(mg/L),时间(h),亚胺培南0.5g 0.5h输注,亚胺培南1g 2h输注,亚胺培南0.5g 2h输注,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,延长输注时间显著增加tMIC时间,亚胺培南延长输注时间显著增加t4MIC的时间,%t 4MIC,MIC值,Jaruratanasirikul S et al.
27、 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 560563,一项对9例怀疑有导管相关性肺炎患者进行的随机交叉研究,亚胺培南1g 2h输注明显增加%T4MIC,MIC=4mg/L,%T4MIC,当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间期60%以上,亚胺培南,P0.05,P0.05,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,结论: MIC=4mg/L致病菌感染， 应使用 亚胺培南 1g q6h,
28、 2小时内静脉输注,亚胺培南1g 2h输注明显增加浓度时间曲线下面积,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,*P0.05 vs 胺培南0.5g 0.5h输注和0.5g 2h输注,亚胺培南1g 2h输注不影响药物清除速率,JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.,治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案,汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75,研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效 当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效,延长TMIC的时间可达到最佳疗效,时间依赖 性药物,时间依赖性药物，延长TMIC的时间可达到最佳疗效,胜兵若以镒称铢， 败兵若以铢称镒。 孙子兵法,