非霍奇金淋巴瘤nccn解读ppt课件.ppt

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1、,NCCN非霍奇金淋巴瘤指南,Andrew Zelenetz, MD, PhD 非霍奇金淋巴瘤NCCN指南委员会主席 Sloan-Kettering纪念癌症中心淋巴瘤科主任,确定诊断,NHL 诊断,体格检查 淋巴结肿大 活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺 适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常,FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006

2、.,诊断性活检,初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 有助于确立淋巴瘤或癌症的诊断 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般是足够的,临床可疑的淋巴结,活检,形态学联合免疫组化 必要时, 分子遗传学诊断， 细胞遗传学/FISH,评估可疑的淋巴结,癌症 v. 淋巴瘤,FNA 联合流式细胞学,可疑的淋巴瘤,癌症,CLL,可疑的淋巴瘤， 阴性或 诊断不明的,寻找原发灶,诊断,分期与治疗,FISH,治疗,基因表达谱可以鉴别肿瘤亚型,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,患者 活检,m

3、RNA,荧光 cDNA,DNA 微点阵,扫描的 微点阵,bcl6,IRF-4,分层聚类 根据RNA表达模式对肿瘤进行分类,基因表达谱的分析方法,高,基因表达 水平,低,A. 非监督的模式识别,B. 监督模式识别,分层 聚类,基因,肿瘤活检标本,肿瘤活检标本,生存增加,基因 A,基因 B,肿瘤活检标本,Staudt LM. N Engl J Med. 2003;348:1777-1785.,监督聚类 鉴别与特别参数(如，治愈与非治愈)高度相关的RNA表达,975 个基因,617 个样本,将来的诊断?,免疫表型是现代诊断的关键,免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、

4、CD21、CD23、CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30,诊断方法,方法,发现,常规组织学研究,形态学分类,免疫过氧化酶染色,谱系，根据蛋白表达确定亚型,流式细胞学,谱系，对细胞表面蛋白的主要评估,分子生物学方法 (Southern blotting、PCR),根据免疫受体基因和染色体重排确定克隆性,细胞

5、遗传学、FISH、比较基因杂交(CGH),包括易位在内的染色体异常,NHL分期,胸、腹部和盆腔CT 对某些患者进行PET检查 骨髓活检 对Burkitts 淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和HIV相关的淋巴瘤及某些弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行脑脊液检查 LDH (乳酸脱氢酶),功能成像用于诊断,反映肿瘤生物学特征的成像 PET (FDG或其它放射性药物) 67镓 MRI/MR波谱 (1H、32P),Ann Arbor 分期系统,I期,累及单一淋巴结区或单一淋巴外器官或部位,II期,累及横隔同侧2个或更多的淋巴结区或1个淋巴外器官或部位局部受累,III期,累及横隔两侧多个淋巴结区伴或不伴有1个淋巴外器官或

6、部位局部受累,IV期,弥漫累及1个淋巴外器官或部位，伴或不伴有淋巴受累,修饰字,E (淋巴外扩散) X (肿块 10 cm),Lister TA et al. J Clin Oncol. 1989;7:1630-1636.,分类系统,Kiel 分类 根据与正常细胞的关系 国际工作分类 (IWF) 1982年提出 根据预后和形态学 修订的欧美淋巴瘤分类 (REAL) 1994 年提出 根据细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征和临床特征 世界卫生组织 (WHO) 1999提出 在 REA基础上更新,Fisher RI. Semin Oncol. 2003;30(2 suppl 4):3-9. Ev

7、ans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146.,主要NHL亚型的地域变化,弥漫性大B细胞淋巴瘤,DLBCL：诊断和预后,诊断 必查项目： 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块所有切片进行血液病理学检查。如果认为样本组织不能确诊，则需重新活检。 仅凭细针穿刺(FNA)不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但在某些情况下，FNA结合形态学和 流式细胞学检查可以未诊断提供足够的信息。 确诊的免疫表型指标 石蜡切片免疫组化：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD5、CD10、bcl-2、bcl-6、MIB1(Ki-67)、 MUM1 或 流式细胞学分析的细胞表面标志

8、：kappa/lambda、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20 某些情况下有助于诊断的项目 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型 石蜡切片：细胞周期蛋白D1、kappa/lambda、CD138 分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc重排 细胞遗传学或FISH检测t(14;18)、t(3;v)、t(8;14),BCEL-1,诊断 必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环，以及肝脏和脾脏大小 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸部X线，正侧位片 胸部/腹部/盆腔

9、CT 一侧或两侧骨髓活检(1-2厘米)骨髓涂片 计算国际预后指数 (IPI) 测定射血分数：MUGA扫描(多时闸心室造影检查) 或超声心动图 -2微球蛋白 (2B类) 乙型肝炎相关检测,在某些情况下有助于诊断的检查 PET扫描 (首选)，在无法做PET时，用67镓加倍剂量延迟显像扫描 (二维和SPECT) 代替 颈部CT 头颅CT或MRI 讨论生育问题和精子储存 HIV 腰椎穿刺，如大细胞淋巴瘤累及副鼻窦、睾丸、脑膜旁、眶周、中枢神经系统、脊柱旁、骨髓，或HIV淋巴瘤,BCEL-1,国际预后指数 (IPI),因素,不良指标,年龄,60岁,体力状态评分,2,LDH,正常,结外受累部位,2,分期,

10、III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年DFS (%),5年 OS (%),低,0-1,70,73,低/中,2,50,51,高/中,3,49,43,高,4-5,40,26,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994.,因素,不良指标,体力状态评分,2,LDH,正常,分期,III-IV,危险度分组,存在的危险 因素的数目,5年OS 年龄60 (%),5年OS 年龄60 (%),低,0,56,83,低/中,1,44,69,高/中,2

11、,37,46,高,3,21,32,经年龄校正的,经年龄校正的IPI (mIPI) (年龄 70 y),组成部分 年龄 70 KPS 正常值上限 结外受累部位 1 III / IV期,Advani, R. et. al, ASH 2006,FFS: OS:,低危 vs 低中危 p=0.007* p=0.048*,高中危 vs 高危p=0.006* p=0.010*,IPI 与m-IPI：3 年总体生存,标准IPI,经校正的-IPI,L,H,HI,LI,L,LI,HI,H,I、II期,存在的不良危险因素： LDH升高 II期 年龄60岁 体力状态评分2,非巨块型 (10 cm),RCHOP 68周

12、期+局部放疗(受累淋巴区3040 Gy) (1类),见放疗前评估(BCEL-3),分期,诱导治疗,BCEL-2,巨块型 (10 cm),RCHOP 68周期 局部放疗 (3036 Gy受累淋巴区)（放疗2B类） 或 RCHOP3周期+ 局部放疗 (3036 Gy),不存在 不良危险因素,RCHOP3周期+ 局部放疗 (3036 Gy) 或 如有放疗禁忌，则予RCHOP 68周期,注意预防 肿瘤溶解综合征,利妥昔单抗治疗早期DLBCL,一些人提问 (合理的)：R-CHOP治疗早期疾病的数据是什么 短程R-CHOP+IFRT (受累区域放射治疗) 的SWOG 0014初步研究 根据晚期疾病的结果，

13、已达成共识，在CHOP中加用利妥昔单抗是对已公布数据的合理延伸,CHOP联合放疗治疗早期DLBCL,Glick J et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995:391. Miller TP et al. N Engl J Med. 1998;339:21-26. Horning S et al. Blood. 2001;98:724a. Abstract 3023. Fillet G et al. Blood. 2002;100:92a. Abstract.,ECOG 试验 (Glick J 等；Horning S 等),I期巨块型和II期 CHOP (6-8个周期

14、) 达完全缓解的患者，接受放射治疗(RT) vs CHOP治疗 10年时， CHOP-RT组的 DFS (无病生存) 和TTP (至进展时间) 更佳，但两治疗组的疾病特异性生存率均为 81%,SWOG 试验 (Miller TP等),I 和II期，非巨块型 CHOP (3 个周期) + RT vs CHOP (8 个周期) 9年时， CHOP-RT组的 DFS and TTP更佳 ，且毒性更低，但OS (总体生存) 相似,GELA 试验 (Fillet G等),老年，IPI = 0 CHOP (4 个周期) + RT vs CHOP CR、5年EFS或5年OS均无改善,SWOG 0014：R-

15、CHOP-RT 治疗组织学呈侵袭性的局限性病变,经分期校正的IPI 年龄60岁 分期：非巨块型 II、II E LDH正常 体力状态评分2,与 IPI的区别 无 CS I/II与III/IV 无 无 结外受累部位2被删除,SWOG 8736：根据分期校正IPI统计的总生存,0,3,6,9,12,登记后年数,0,3,6,9,12,0 危险因素,1 或更多危险因素,N,121,280,死亡,14,117,5,-,年的,估计值,94%,71%,0,1,N,121,280,14,117,5,-,94%,71%,20,40,60,80,100,20,40,60,80,100,百分率,0,无进展生存 SW

16、OG-0014,登记后年数,风险例数 复发或死亡 2年估计值 S0014 62 6 94%,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变：与历史资料比较,SWOG 0014：组织学呈侵袭性的局限性病变 结论,CHOP (3) + 放疗中加入利妥昔单抗 改善最初2年的预后 降低复发 降低死亡 不增加毒性 值得进一步研究,I、II期： 放疗前评估， 复查所有阳性结果。如果PET/镓扫描 阳性，再次活检,完全缓解或Cru (未证实的CR),部分缓解,未缓解 或 疾病进展,完成既定疗程,完成高剂量放疗 (4045 Gy) 或 自体干细胞移植 或 临床试验 (可包括异基因 干细胞移植),见复发后进一步

17、治疗(BCEL-5) 或 对不适宜化疗的患者进行放疗,放疗前评估,后续治疗,BCEL-3,DLBCL：晚期,III、IV期 年龄校正(aa) IPI,低/低-中危 (aa IPI 0-1),见 中期 再次分期(BCEL-4),分期,诱导治疗,BCEL-2,中-高/高危 (aa IPI2),RCHOP 68周期 (1类),临床试验(首选) 或 RCHOP 68周期 (1类),注意预防 肿瘤溶解综合征,推荐的治疗方案（按英文字母顺序） 一线治疗方案 利妥昔单抗+CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、 强的松）（1类） 剂量密集RCHOP14 方案（2B类） 利妥昔单抗+EPOCH（依托泊苷、强的松

18、、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（2B类） 一线巩固治疗 大剂量化疗联合自体干细胞补救（2B类）,BCEL-B,DLBCL的标准治疗,R-CHOP-21是DLBCL患者的标准治疗 对于年龄60岁以上的患者，该结论基于三个随机试验：GELA、ECOG/CALGB 4494、HOVON 对于年龄60岁以下的患者，该结论基于MINT试验并用于低危的患者 没有随机研究支持R-CHOP-21作为标准治疗用于60岁的高危的患者,Coiffier et al. ASCO 2007. Abstract 8009.,CHOP利妥昔单抗治疗DLBCL (GELA 试验),改进传统治疗的方法,备选的剂量方案以克服耐药

19、 增加剂量密度 CHOP-14利妥昔单抗 增加剂量的序贯治疗,静脉持续输注：DA-EPOCH-R,假说,静脉持续输注可以克服增殖的不良影响 利妥昔单抗可以克服活化B细胞 (ABC) 表型肿瘤的相对耐药,Wilson, ASH 2006,Wilson, ASH 2006,DA-EPOCH-R：结果,Wilson, ASH 2006,剂量密集治疗：CHOP-14R,对DLBCL患者进行化疗 (德国研究),Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,随 机 分 组,CHOP-21 q3w 6 (n=176),CHOP-14 q2w 6 (n=172),评 估,年

20、轻患者，低和低中危DLBCL (N=710),CHOEP-21 q3w 6 (n=185),CHOEP-14 q2w 6 (n=177),老年、初治，DLBCL 患者(N=689),年轻DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,EFS,OS,老年DLBCL患者的化疗 (德国研究)：EFS,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.,月,EFS,OS,年轻DLBCL患者CHOP vs CHOEP (德国研究)： 总结,在CHOP方案中加入依托泊苷，CR率更佳： 87.6% 对

21、 79.4%；P=0.003 在CHOP方案中加入依托泊苷，5年EFS率更佳：69.2% 对 57.6%；P=0.004 治疗间期从21天减为14天，OS提高；P=0.05,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:626.,老年DLBCL患者化疗 (德国研究) ： 总结,在这群患者中，在CHOP方案中加入依托泊苷，缓解率、EFS或OS没有提高 在接受CHOP方案治疗的患者中，治疗间期从21天减为14天，CR、EFS (P=0.003) 和OS (P0.001) 提高,Pfreundschuh et al. Blood. 2004;104:634.,6 x CHO

22、P-14 + 30-40 Gy (肿块，结外),随机 2x2 析因设计,8 x CHOP-14 + 30-40 Gy (肿块，结外),8 x CHOP-14 + 36 Gy (肿块，结外) + 8 x利妥昔单抗,6 x CHOP-14 + 36 Gy (肿块，结外) + 8 x利妥昔单抗,CD20+ DLBCL I-IV期 61 至 80岁,RICOVER-60,数据由 Pfreundschuh提供,RICOVER-60：结果,即使是CHOP14天方案，利妥昔单抗也改善了预后 R-CHOP-14 周期较R-CHOP-14 8周期有显著的OS获益，可能与患者的迟发毒性反应有关,EFS,OS,数据

23、已经 Pfreundschuh允许,CHOP-14R：结论,对年轻和老年患者，缩短治疗间隔均改善了OS 加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后 (年轻患者未评估) 对老年患者予R-CHOP-14方案治疗时，治疗6周期的OS优于8周期 继发于非淋巴瘤死亡 R-CHOP-14不能克服IPI (国际预后指数),根据疾病风险调整的序贯治疗：MSKCC 01-142,MSKCC 01-142：DLBCL：根据疾病风险调整治疗 CS IIX、III或IV期疾病，经年龄校正的IPI 1、2或3个危险因素，适合移植,前瞻性的，活检对照判定 “阳性PET” 治疗间期2周 第4周期后10-14天行PET检查 根

24、据活检、而不是PET调整治疗 除了睾丸病变， 不允许放疗 有aaHR、副鼻窦、睾丸、骨髓受累时，鞘内注射甲氨喋呤,R-C1000HOuncappedP-14 x 4,再次活检,ICE X 2 RICE x 1 然后进行 HDT/ASCT,ICE X 3 以后进行观察,PET,+,-,活检 -,活检 +,MSKCC 01-142：结果,无进展生存,总生存,结果总结,1GELA 试验数据，其余一些研究也支持该数据 2予泼尼松和长春新碱预处理，排除预后差的患者 3Ki67 80% 的PFS 仍为 60%,预后改善,一些方法似乎能改善预后，但需要在随机试验中证实： 正在进行的： GELA：R-CHOP

25、-21与R-CHOP-14 CALGB：R-CHOP-21与DA-EPOCH-R 需要被评估的： R-CHOP-14ICE 与R-CHOP-14 (或R-CHOP-21) 能优化常规治疗从而改善DLBCL患者的预后吗?,是！ 虽然需要做更多的工作来证实这点!,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效 (在诱导化疗结束后),BCEl-3,完全缓解,部分缓解,未缓解 或 疾病进展,复发， 见 进一步治疗(BCEL-5),III、IV期： 在34周期后，复查所有阳性结果。

26、如果PET阳性，在某些特定情况下需要再次活检,继续RCHOP方案 直至达68周期,中期再次分期,后续治疗,BCEL-4,完全缓解或CRu (未证实的CR),部分缓解,未缓解 或 疾病进展,继续RCHOP方案 直至达68周期 或 临床试验,见复发后进一步治疗(BCEL-5) 或 对不适宜化疗的患者进行放疗,在治疗结束时复查所有阳性结果。如果PET阳性，强烈建议在进一步治疗前再次活检,每3个月随访1次，直至24个月，之后每6个月1次，连续36个月,治疗结束时再次分期,初始疗效 (在诱导化疗结束后),BCEL-4,完全缓解,部分缓解,未缓解 或 疾病进展,如果复发， 见 进一步治疗(BCEL-5),

27、FDG-PET 在淋巴瘤评估中的可能作用?,分期 评估残留肿块 疗效评估 治疗结束 中期 PET用于随访 鉴别惰性和侵袭性NHL,FDG-PET 用于淋巴瘤：建议,分期 有限的分期上调 如果准备评估疗效，基线时的PET是有价值的 大概限于可治愈的疾病：DLBCL、HL (霍奇金淋巴瘤) 在早期HL、DLBCL、FL (滤泡性淋巴瘤)、MZL (边缘区淋巴瘤)中，有利于排除全身性疾病 评估残留肿块 治疗结束时，PET扫描阳性与DFS (无病生存) 差相关 由于存在假阳性，活检对于强烈的治疗干预是必须的,FDG-PET 用于淋巴瘤：建议,疗效评估 如果诊断性CT是正常的，则其作用有限 已提出在侵袭

28、性NHL和HL中作为修订后的疗效标准的一部分 预后的中期评估 研究性的 假阳性率高 PET 用于随访 资料有限 没有经证实的生存优势 可能对一些病变部位罕见的患者有益 鉴别惰性和侵袭性NHL SUV (标准摄取值) 截点高于13有高度特异性，但不是非常敏感 用于指导对最可疑的部位进行活检，而不是仅根据SUV进行治疗,外周T细胞淋巴瘤,诊断 必查项目 至少需要对一个肿瘤组织的石蜡块的所有切片进行血液病理学检查。如果样本组织不能确诊，需重新活检。 仅凭肿块细针穿刺 (FNA) 不足以做出外周T细胞淋巴瘤的初始诊断。 确诊的免疫表型指标 石蜡切片：CD20(L26/Pan B)、CD3、CD10、b

29、cl-6、bcl-2、MIBI(Ki-67)、CD5、CD30、CD2、CD4、CD6、CD7、CD56、CD21、CD23、EBER、ALK-1或 流式细胞学分析的细胞表面标志/、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、CD8、CD7、CD2 分子遗传学分析检测抗原受体基因重排及其变异及t2;5变异,在某些情况下有助于诊断的检查 进一步免疫组化研究以明确淋巴瘤亚型 细胞遗传学或FISH,TCEL-1,T细胞淋巴瘤WHO分类,白血病为主型/播散型 前T细胞白血病 T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 NK/T细胞白血病/淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 淋巴结为主型 血

30、管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变大细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 (未特异型),结外为主型 蕈样霉菌病 Sezary 综合征 原发皮肤CD30+ 疾病 间变大细胞淋巴瘤 淋巴瘤样丘疹病 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 NK/T细胞淋巴瘤鼻型 肠病型肠内淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤,前体T/NK细胞肿瘤 前T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 母细胞性NK 细胞淋巴瘤,外周T/NK细胞肿瘤,检查 必查项目 体格检查：注意有淋巴结的区域，包括Waldeyers环、肝脏和脾脏的大小、皮疹及鼻咽部的情况 体力状态 B症状 全血细胞计数 (CBC)，白细胞分类，血小板计数 骨髓活检 LDH 全套代谢指标检查 尿酸 胸/腹

31、/盆腔CT 计算国际预后指数 (IPI) 确定射血分数：MUGA扫描或超声心动图,在某些情况下有用的检查 PET扫描 颈部CT 皮肤活检 肝脏活检 内镜检查 讨论生育问题 HIV,AILT,类固醇 单药治疗 1 mg/kg,PTCL NOS ALCL,710天无效，见TCEL-2,见诱导治疗TCEL-2,TCEL-1,Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project,一致的不良预后结果 （主要为以CHOP为基础的治疗）,ALCL：间变性大细胞淋巴瘤 AITL：血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤； PTCL：外周

32、T细胞淋巴瘤； ATLL: 成人T细胞白血病/淋巴瘤； EATCL：肠病型T细胞淋巴瘤,Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project,原发于皮肤的间变大细胞淋巴瘤： 总生存和无失败生存,Vose, Weisenburger, et al, International T-cell Classification Project,间变大细胞淋巴瘤，ALK+： 总生存和无失败生存,III、IV期年龄校正的IPI,临床试验 (首选) 或 高强度化疗68周,在治疗结束时，复查既往所有阳性结果。如PET阳性，

33、考虑再次 活检,观察 或 考虑大剂量化疗 干细胞移植,分期,诱导治疗,TCEL-2,完全缓解,部分缓解,未缓解 或 疾病进展,ALCL ALK-1 阳性,观察,ALCL ALK-1 阴性 PTCL NOS AILT,复发， 见 进一步治疗(TCEL-4),T细胞淋巴瘤自体干细胞移植,研究,类型,诊断,状态,F/U,OS (月),EFS (月),Blystad 等,自体,ALCL=14 PTCL=20,CR/敏感,36,58,48,Rodriguez, MDACC,自体,ALCL=7 PTCL=20,CR/敏感,43,39,32,Jantunen 等 芬兰,自体,ALCL=14 PTCL=14,

34、CR/PR1=18,24,54,46,Kewalramani 等， MSKCC,自体,PTCL=18,14例复发 7例难治,36,33,22,GELl-TAMO,自体,PTCL=35,31 PR, 4 NR,34,51,43,Corradini 等,自体,PTCL=20,17 up front, 3 例复发,41,40,38,Corradini 等,异基因,PTCL=13,13例第1次可第2次复发,31,76,67,Francine Foss 医生提供,自体干细胞移植 一线治疗PTCL的局限性,54例可评估的患者，中位年龄50岁 81%为III/IV期 方案 CHOP x 4-6、DexaBE

35、AM 或 ESHAPPBSC采集CyTBI (环磷酰胺全身照射) 结果 39%由于疾病进展未能行移植 67%在10个月时完全缓解 27%移植后疾病进展,Reimer et al, Germany, Lugano 2005, abstract 904,CHOP：环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松； DexaBEAM：地塞米松，卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑； ESHAP：依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂,超越CHOP,找出该方案何时完全不起作用 初治T细胞淋巴瘤前瞻性试验 2006年7月芝加哥会议 异基因/自体移植的作用 其他化疗 环磷酰胺喷司他丁关闭 吉西他滨 PEGS GDP（

36、吉西他滨、地塞米松、顺铂） 大剂量CVAD 标准+ 生物治疗 地尼白介素-白喉毒素-CHOP正在进行中 阿仑单抗-CHOP-4 阿仑单抗-ESHAP/DHAP-2 阿仑单抗-氟达拉滨 贝伐单抗- CHOP 硼替佐米 硼替佐米-CHOP 硼替佐米-ACVBP,CVAD:环磷酰胺, 长春新碱,多柔比星, 地塞米松 ； ESHAP:依托泊苷，甲基强的松龙，阿糖胞苷，顺铂; DHAP：地塞米松，顺铂，阿糖胞苷； CHOP: 环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，强的松； ACVBP：多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，强的松。,T细胞淋巴瘤新药,核苷类似物 喷司他丁 吉西他滨 奈拉滨 氯法他滨 Fodos

37、ine 类视黄醇 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 SAHA、Depsipeptide 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 其余药物 Pralatrexate 环孢菌素A 疫苗,许多膜相关靶点 IL2 受体-地尼白介素-白喉毒素 CD 4 CD 2 CD 30（3个不同的分子） CD 52-阿仑单抗 趋化因子受体 其它,SAHA：辛二酰苯胺异羟肟酸,C - N - C - CH2 - CH2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,HC,H,H,N,N,N,N,H2N,CH,H3C,H,10,NH 2,Pralatrexate (PDX),H C CH2,C - N - C - CH2 - C

38、H2 - COO-,1,4,5,8,9,=,H,H,COO-,O,N,H,H,N,N,N,N,H2N,CH2,H3C,H,10,NH 2,甲氨喋呤,质膜,溶酶体,cysteine,cysteine,半胱氨酸,cysteine,PDX,PDX (和天然叶酸盐),PDX,FPGS,ATP + MgCl2,PDX(G)n,PDX,FPGH + SH,Gn,?,ATP,ADP,肿瘤细胞,RFC-1,cMOAT/ MRP ATPase,PDX(G)n,三甲喋呤,与甲氨喋呤相比 PDX能更有效地进入肿瘤细胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS),FPGS：多聚谷氨酸合成酶； cMOAT/MRP：多特

39、异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白,Pralatrexate 2期：中期更新,I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可评估， 4例太早)，8例 CR，没有 PR，3例POD；总有效率72%,Pralatrexate国际多中心试验,总有效率 (CR + PR) 为主要终点 目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家) 已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA) Pralatrexate + 吉西他滨 正在进行I期研究,组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂,摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001,组蛋白构成

40、DNA,HDACs改变肿瘤中调节蛋白的表达,细胞周期蛋白 A、E、D1、D2、p21、p53 Bcl-2、CD95 GATA-2、c-Myc、RAR-和 Erb 1 & 2、VEGF、IL-6R、PKCd,细胞周期 凋亡 转录因子 血管生成，微血管密度 (MVD),De Ruijer AJ. Biochem J. 2003: 370, 737-749,Depsipeptide (FK228),III类HDACs抑制剂 (体外 IC50nM) 体外增殖阻断效应 体内肿瘤生长抑制效应 临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病细胞 心脏毒性猝死,1. De Ruijter A

41、JM et al. Biochem J. 2003;370:373-749. 2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513. 3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332. 4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658.,Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting,外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征： n=26,Piekarz R, et al. Oral Presentati

42、on ASH 2005 Annual Meeting,PTCL中Depsipeptide的疗效：n=26,复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤 HDACI Belinostat (PXD101) II期试验,Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453,疗效持续时间， CTCL = 中位17周 PTCL= 18+、21+ 周,Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的剂量输注30分钟,各级恶心(66%) 和疲乏(47%) 常见 1 例死亡：室颤,HDAC抑制剂,恶性肿瘤HDAC活性增高，导致 肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖

43、失调，细胞存活时间延长 HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应 诱导产生肿瘤抑制基因 选择性肿瘤细胞凋亡 SAHA对皮肤T细胞淋巴瘤有临床活性，需要进一步的研究。,地尼白介素白喉毒素连接物 (Denileukin Diftitox),地尼白介素白喉毒素的有效性和安全性 CD25+皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL) III期、双盲、安慰剂对照研究,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026,CTCL 患者,随 机 分 组,L4389-11 研究 (n = 144),L4389-14 研究 (n = 92),地尼白介素-白喉毒素 9 g/kg/day,地尼白介素

44、-白喉毒素18 g/kg/day,安慰剂,CD25+,CD25,疾病进展,复发或 疾病稳定,地尼白介素-白喉毒素 18 mg/kg/d ，8个周期,地尼白介素白喉毒素疗效： CD25+ CTCL III期试验（L4389-11）,Negro-Vilar et al, ASCO 2007, Abstract 8026,P 值与安慰剂比较,超越CHOP,T细胞淋巴瘤是否对化疗敏感，但不是对CHOP? 如果如此 新的联合方案可能会有好得多的效果 需要协作/多中心试验 如果不是 新药 而且可能需要1种以上 仍需要协作/多中心试验 Pralatrexate 和Depsipeptide是首先注册的外周T细胞淋巴瘤治疗药物,