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1、慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物慢性乙肝抗病毒治疗的适应症及药物2010年12月05日05：08 P.M.原则上讲，慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下，常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替，在免疫功能相对静止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说，患者血清ALT水平是免疫功能是否激活的标志，也是抗病毒治疗的指征之一。关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括：HBV
2、 DNA105拷贝/ml(HBeAg阴性者为104拷贝/ml)；ALT2ULN；如用于干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平2ULN；如ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI4，或G2炎症坏死。具有并有或的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应症的同时应当注意的是，首先应排除由药物，酒精合其他因素所致的ALT升高，也应排除因应用将酶药物后ALT暂时性正常；乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT，可参考AST水平。一般来说，这类患者只要病毒活跃复制，即使ALT正常也应抗病毒治
3、疗。其次，应当注意动态检测，病毒水平上升和ALT水平上升常常不在同一时间点，后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况，有的患者，特别是肝硬化患者发现ALT升高时，HBV DNA已在检测水平以下。其实这并不意味无病毒复制，而正是因为有病毒复制，并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除，使HBV DNA下降和ALT上升。动态检测有助于揭示这种规律。肝脏基础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致失代偿发生，抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。慢性乙型肝炎的发病基本因素是二条，第一是有活跃的病毒复制，第二是激活的免疫系统对病毒的清除，从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清除可
4、以使部分患者病情长期稳定，病毒水平在检测范围以下，但多数患者由于长期免疫耐受使免疫清除功能并不足以彻底清除病毒，导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病情稳定反复交替进行，使病变持续进展。因此，目前的抗病毒治疗药物主要作用于二个方面，第一是提高机体的免疫清除能力，第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素为代表，包括聚乙二醇干扰素，以及正在进一步研究中的胸腺肽1、白细胞介素12等。干扰素类药物的主要作用是增强免疫功能，同时也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表，包括阿德福韦酯、恩替卡韦，以及正在临床试验中的特比夫定(Telbivudine,LdT)、特诺福韦(Tenofovir)、恩曲西他平(Emtr
5、icitabine)、克拉夫定(Clevudine)等。目前已经批准临床应用德药物是干扰素、聚乙二醇干扰素、拉米夫丁、阿德福韦酯和恩替卡韦。一干扰素治疗慢性乙型肝炎干扰素是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道，临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言，此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力，使之获得持续应答，并且能在停药后维持免疫应答，减少复发率。一般来说，干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。上世纪九十年代初的一项经典的荟萃分析总结了包括837例慢性乙型肝炎在内的15项随机双盲临床试验结果
6、。HBeAg阳性患者经干扰素500万单位，1/日或1000万单位，1/隔日，治疗46个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HbsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关。干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的4项随机对照临床试验结果表明，包括86例患者的治疗组和84例对照组治疗结束时应答率分别为38%90%和0%37%，但停药后12月的持久应答率仅为10%47%(平均24%)和0%。新近研发的聚乙二醇化干扰素(PegIFN)由于延长了干扰素在体内的代谢时间，减少了药物
7、峰谷浓度差，稳定药物的有效浓度，因而提高了疗效。亚太地区一项期临床研究显示，每周1次PegIFN-2a(40KD)治疗HBeAg阳性慢性乙型24周，普通干扰素作为治疗对照组。结果在随访24周时的HBeAg血清学转换率治疗组高于对照组(32%：25%，P 0.05)。国际多中心随机对照临床试验结果显示，用PegIFN-2a(40KD)180g，1/周，治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32%；治疗HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)48周后随访24周，HBV DNA 2104拷贝/ml的患者为43%，随访48周时为42%。单用PegI
8、FN-2b(12KD)或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周后，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%。干扰素疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前高ALT水平。研究结果表明，ALT2ULN的患者经治疗后持续应答率更高；(2)治疗前低HBV DNA水平。有研究结果表明，治疗HBV DNA的患者持续应答率明显高于HBV DNA 2108拷贝/ml的患者；(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效
9、的主要因素。新近的研究发现，干扰素治疗的早期病毒学应答或血清学应答对是否获得持续应答有重要的预测作用。这种早期病毒学应答或血清学应答对持续应答的阴性预测率更高。一项研究结果表明，PegIFN-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎12周时，HBeAg阴性或10PEIU/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达54%(59/111)，不能达到者仅14%-28%。治疗24周时HBV DNA水平105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达到53%(62/118)105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率仅14%-17%。另一项研究显示，PegIFN-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的血
10、清HBV DNA应答模式包括5种，即早期下降、延迟下降、晚期下降、停药后下降和不下降，其中早期下降和延迟下降的患者的持续HBeAg阴转率分别为52%和63%，其他应答模式的患者则在31%以下。获得持续应答的患者复发率低。对于普通IFN治疗后复发的患者，再用普通IFN治疗仍可获得疗效，亦可改用其他普通IFN亚型、PegIFN或核苷(酸)类似物治疗。干扰素治疗方法对于HBeAg阳性患者，推荐使用普通IFN，5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。或使用PegIFN-2a，180g，每周一次，皮
11、下注射，疗程1年。对于HBeAg阴性患者，推荐使用普通IFN，5MU，每周3次或隔日一次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年。或使用PegIFN-2a，180g，每周一次，皮下注射，疗程至少1年。PegIFN-2b治疗慢性乙型肝炎的临床试验在我国已经完成，正在审批中。应当注意的是，使用干扰素的剂量应根据具体患者的耐受性等因素决定。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月仍无应答，可改用其他抗病毒药物治疗。2.3干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HB
12、e和HBV DNA的基线状态或水平；(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测及排除妊娠。治疗过程中应检查：(1)开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；(2)生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(3)病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4)其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰
13、素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；(5)应定期评估精神状态，尤其对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。2.4干扰素的不良反应及其处理干扰素的主要不良反应包括：(1)流感样症候群。表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。(2)一过性骨髓抑制。主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数1.0109/L，应降低IFN剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对
14、计数0.75109/L，血小板30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。(3)精神异常。可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用IFN。(4)干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病。包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑症、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合症等，严重
15、者应停药。(5)其他少见的不良反应。包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合症和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。2.5干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和治疗前血效板计数50109/L。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51mol/L特别是以间接胆
16、红素为主者。3.核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎近年来核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研究涉及的病人数量多，范围广，包括不同区域和人种，持续时间长，有的研究已经有长达5年的结果。研究的对象包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，代偿性和失代偿性肝硬化患者，接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，肝移植患者等。研究方法科学、客观。核苷(酸)类似物作用于病毒逆转录酶，直接抑制病毒复制，具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点。由于难以彻底清除病毒，需要长期用药，但在长期用药的过程中可能发生耐药突变，且耐药率逐年升高。总体来说，经核苷(酸)类似物治疗后患者的血清HBV DNA水平迅
17、速下降，部分患者可降至检测范围以下(PCR法)，ALT水平下降或复常，HBeAg阳性的部分患者出现HBeAg阴转或血清转换，肝组织学炎症或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。3.1拉米夫定有4项经典的拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的随机双盲安慰剂对照临床试验，研究者来自包括亚洲和欧美的国家，研究对象包括包含东西方不同人种。HBeAg阳性患者每日口服拉米夫定100mg治疗后血清HBV DNA和ALT的中位数水平明显下降，部分患者伴随HBeAg阴转或HBeAg血清转换。一般于2-4周治疗后血清HBV DNA水平可降至杂交方法检测水平以下，经52周治疗后血清HBV DNA经敏感的PCR
18、检测阴转者可达46%；血清HBV DNA水平下降同时ALT水平下降，经52周治疗ALT复常者可达72%；HBeAg阴转率17-33%、HBeAg血清转换合并HBV DNA阴转的比率16-18%。HBeAg阴转率与患者接受治疗时基线ALT水平有关，基线ALT水平2-5ULN和ALT水平5ULN患者的HBeAg阴转率分别为34%和64%。治疗后发生HBeAg血清转换的患者持续应答率高，有报道达86%。延长拉米夫定疗程可提高HBeAg血清转换率，治疗1、2、3、4、5年时的HBeAg血清转换率分别为16-18%、27%、40%、47%、50%。拉米夫定治疗后ALT水平下降或复常的患者多伴随肝组织学改
19、善。Diestag等和Lai等报道，拉米夫定治疗52周有52%和56%的患者肝组织炎症坏死指数下降，明显高于安慰剂组(23%和25%)；而出现肝纤维化指数上升者仅5%和6%，明显低于安慰剂组(20%和15%)。拉米夫定治疗HBeAg阴性患者的疗效和安全性与治疗HBeAg阳性患者基本相似，但理想的治疗终点尚未阐明，52周疗程者复发率较高。一项欧洲和加拿大的临床研究中108例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者接受52周治疗后随访24周，结果拉米夫定治疗组有63%患者血清HBV DNA阴转和ALT复常，明显高于安慰剂组(6%)，但随访结束时治疗组持续应答者仅11%，其他包括亚洲在内的研究结果也相似，治疗
20、结束时综合应答率75%-79%，但中断治疗后大多复发。有研究结果提示，延长疗程可降低复发率。经拉米夫定治疗后患者的肝组织学有明显改善，52周治疗后有60%(25/42)患者Kondell炎症坏死积分下降2分，中位数积分由治疗前的5分降至2分；纤维化积分改善者11%(5/44)。一项包括国内多家医院参与的亚太地区国际多中心随机双盲临床试验，评价了拉米夫定对照安慰剂治疗慢性乙型肝炎伴有明显肝纤维化或肝硬化患者疗效和安全性。结果显示经拉米夫定治疗后(中位数时间32.4个月)患者仍出现病情进展(达到临床终点)者为7.8%，明显低于安慰剂对照组的17.7%，且Child-Pugh积分6的患者经拉米夫定治
21、疗后明显减缓病情发展；拉米夫定组发生肝癌者为3.9%，也低于对照组的7.4%。拉米夫定治疗失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。对乙型肝炎移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药突变的比例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38、49%和66%)，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药突变后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高，个别
22、患者甚至可发生肝功能失代偿。3.2阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)目前临床应用的德阿德福韦酯是阿德福韦的前体，即5-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。基础和临床研究结果证实，阿德福韦酯能明显抑制病毒复制，对拉米夫定耐药患者也明显有效。阿德福韦酯长期应用也可发生耐药，但耐药发生率低，其耐药突变位点主要是N236T和A181V，与拉米夫定无交叉。国内外都有关于阿德福韦酯治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎，以及治疗拉米夫定耐药患者的随机双盲安慰剂对照的临床试验的报道。二项国际多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验结果表明，阿德福韦酯治疗HB
23、eAg阳性慢性乙型肝炎患者，可明显抑制HBV DNA复制，应用1、2、3年时的HBV DNA阴转率(1000拷贝/mg)分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗HBeAg阴性者1、2、3、4年的HBV DNA阴转率分别为63%、77%、77%和77%，ALT复常率分别为73%、83%、88%和91%；1、2、34、5年的耐药发生率分别为0%、3.0%、11%、18%和28.6%。治疗48周时肝组织炎症改善的HBeAg阳性患者71%(安慰剂对照组41%)，HBeAg阴性患者80%(安慰剂对照组42%)；治疗
24、48周时肝组织纤维化改善的HBeAg阳性患者41%(安慰剂对照组24%)，HBeAg阳性患者48%(安慰剂对照组25%)。随机双盲临床试验结果提示，拉米夫定耐药患者经阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗HBV DNA水平明显下降，单药和联合治疗无明显差异。阿德福韦酯对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。研究表明，较大剂量应用时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小。资料显示，治疗4896周，约有2%3%患者血清肌酐较基线值上升0.5mg/dl(44.2mol/L)。对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。3.3恩替卡韦(en
25、tecavir)恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。基础和临床前期研究提示，恩替卡韦能明显抑制病毒复制，对于有rtM204I或rtM204V突变的病毒提高恩替卡韦剂量也有抑制作用。/期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定；期临床研究表明，对拉米夫定治疗失效者提高剂量至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。一项国际多中心随机双盲治疗HBeAg阳性患者的临床试验结果表明，恩替卡韦0.5mg/日治疗48周时HBV DNA平均下降6.9log，高于拉米夫定的5.46log；HBV DNA 400拷贝/ml的患者占69%，高于拉米夫定的38%，HBeAg血清转换率
26、分别为31%和26%。另一项国际多中心随机双盲治疗HBeAg阴性患者的临床试验结果表明，恩替卡韦0.5mg/日治疗48周时HBV DNA平均下降5.04log，高于拉米夫定的4.66log；HBV DNA 400拷贝/ml的患者占91%，高于拉米夫定的73%。治疗48周肝脏组织血改善分别为70%和61%，血清ALT复常率分别为78%和71%。恩替卡韦1mg/日治疗拉米夫定失效患者的临床试验结果表明，48周时HBV DNA水平下降5.14log，高于继续拉米夫定治疗患者的0.43log；HBV DNA 400拷贝/ml的患者占21%，高于拉米夫定治疗患者的1%；治疗48周肝脏组织学改善分别为55
27、%和28%，血清ALT复常率分别为75%和23%。已有初步的临床研究证实，恩替卡韦治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。国内进行的多中心随机双盲临床试验结果和国际上的研究结果一致。对于未经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者尚未发现对恩替卡韦发生耐药突变，但已经发生rtM204I或rtM204V突变的患者经恩替卡韦治疗后可在原有突变基础上出现169L/M、184X、202G或250V/L突变，从而出现临床耐药。临床试验结果表明，恩替卡韦对初治患者治疗1年和2年时的耐药发生率为0，但对拉米夫定失效患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%，治疗2年时的临床耐药率为9%。基础研究提示，恩替卡韦与阿
28、德福韦的突变位点无交叉。替比夫定(tebivudine，L-dT)特比夫定即左旋脱氧胸苷。基础和临床前期的体内外研究均证实有较强的抑制HBV DNA的作用。一项国际多中心b期临床试验评价了拉米夫定或特比夫定单用或联合治疗的研究结果，104例患者随机分5组，52周治疗后各组血清HBV DNA下降的对数分别为拉米夫定100mg组4.66、特比夫定400mg组6.43、特比夫定600mg组6.09、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg组6.40、拉米夫定100mg组+特比夫定600mg组6.05；HBV DNA阴转率分别为拉米夫定100mg组32%(6/19)、特比夫定400mg+600mg组6
29、4%(28/44)、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg+600mg组49%(20/41)；HBeAg阴转率分别为拉米夫定100mg组28%(5/18)、特比夫定400mg+600mg组33%(14/42)、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg+600mg组17%(7/41)。包括我国多个中心在内的一项正在进行中的国际多中心随机双盲拉米夫定对照的特比夫定600mg/日治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的临床试验正在进行当中。治疗52周的资料显示，HBeAg阳性患者的HBV DNA平均下降6.5log，高于拉米夫定的5.5log；HBV DNA阴转(PCR法)患者占60%，高于拉米夫
30、定的40%。肝脏组织学改善分别为64.7%和56.2%，血清ALT复常率分别为77%和75%，HBeAg血清转换率分别为22%和21%；HBeAg阴性患者治疗52周时HBV DNA平均下降5.2log，高于拉米夫定的4.4log；HBV DNA阴转(PCR法)的患者占88%，高于拉米夫定的71%。肝脏组织学改善分别为66.6%和66%，血清ALT复常率分别为74%和79%。试验证实，特比夫定治疗患者可发生病毒耐药突变，并具有拉米夫定的交叉耐药。特比夫定的突变位点时M204I。一项临床试验结果显示，特比夫定治疗HBeAg阳性患者48周发生耐药率3%，但低于拉米夫定对照治疗者耐药率的8%；特比夫定
31、治疗HBeAg阴性患者48周发生耐药率2%。也低于拉米夫定对照治疗者耐药率的9%。特比夫定的疗效和安全性仍在进一步评价当中。推荐的核苷(酸)类似物治疗方法对HBeAg阳性患者，推荐(1)拉米夫定100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次(每次至少间隔6个月)，仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。(2)阿德福韦酯10mg，每日1次口服。疗程参照拉米夫定。(3)恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗
32、程参照拉米夫定。对HBeAg阴性患者，推荐(1)阿德福韦酯10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药。(2)拉米夫定100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯。(3)恩替卡韦0.5mg(拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参照阿德福韦酯。对有治疗指征的其他特殊患者如代偿性或失代偿性肝硬化患者，应用免疫抑制剂或接受化疗的慢性乙型肝炎患者，因乙肝肝移植患者等可选用拉米夫定治疗，如发生耐药则可改用阿德福韦酯等治疗。对于应用核苷(酸)类似物发生耐药突变的患者应当改变治疗方法。拉
33、米夫定治疗期间发生耐药突变，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。在改用阿德福韦酯时应重叠使用13个月，经检测血清HBV DNA明显下降或阴转后再撤除拉米夫定。临床试验证实，拉米夫定耐药患者使用恩替卡韦1.0mg，1/日治疗有效。文献报道，阿德福韦酯耐药患者使用拉米夫定治疗有效。核苷(酸)类似物治疗患者的检测和随访治疗前应作各项指标的基线水平检测。包括(1)生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；(2)病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；(3)根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查
34、。治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1)生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2)病毒学标志开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3)根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。不论有否治疗应答，治疗结束停药后都应定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每36个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA，以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。如随访中病情变化，应缩短随访间隔时间；如确定病情复发，应选用适当药物进行再治疗。无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者，应改用其他抗病毒药物治疗。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，可改用其他核苷(酸)类似物治疗，不可轻易停药。本文由天津市河东区光华医院专家组编著|咨询电话：022-84277462 84261836特别声明：1：资料来源于互联网，版权归属原作者2：资料内容属于网络意见，与本账号立场无关3：如有侵权，请告知，立即删除。105103105822105103105822