选择性β1受体阻滞剂美托洛尔对单纯2型糖尿病患者血浆脂联素水平的影响.pdf

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1、河北医科大学 硕士学位论文 选择性1受体阻滞剂美托洛尔对单纯2型糖尿病患者血浆脂联 素水平的影响 姓名：刘淑艳 申请学位级别：硕士 专业：内科学 指导教师：朱旅云 20070301 中文摘要 选择性1 31 受体阻滞剂对单纯2 型糖尿病 患者血浆脂联素水平的影响 摘要 目的：随着人们生活水平的提高，糖尿病( d i a b e t e s m e l l i t u s ，D M ) 的发生率逐年上升，由D M 导致的心脑血管 疾病的发生率及死亡率也相应增多。高血压、D M 是心脑 血管疾病的独立危险因素，对于伴有高血压的糖尿病患者， 降压药物的选择成了医疗工作者讨论的热点问题。 交感神经系统

2、的激活在心血管事件的发生发展的病 理机制中扮演着重要的角色。B 受体阻滞剂通过拮抗交感 神经系统可以明显的减少心脑血管疾病的危险，减少这些 患者的死亡率。传统认为1 3 受体阻滞剂可降低2 型糖尿病 患者胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，使B 受体阻滞剂 在2 型糖尿病患者中的使用受到限制。但近来国内外有报 道，体外试验显示1 3 受体阻滞剂可间接升高血浆脂联素 ( a d i p o n e c t i n ) 。脂联素是目前发现的唯一一种对机体有保 护性作用的脂肪分泌激素。脂联素具有改善胰岛素抵抗 ( I R ) 、改善血管内皮功能、抗炎、抗动脉粥样硬化( A s ) 等 多种作用。对于非选

3、择性1 3 受体阻滞剂，大量试验显示可 升高血脂，增加胰岛素抵抗，但对于选择性B1 受体阻滞 剂在体内对血脂、胰岛素抵抗、脂联素水平的影响尚无临 床报道。本研究通过观察糖尿病患者应用1 31 受体阻滞剂 前后及未应用B1 受体阻滞剂治疗的糖尿病患者试验前后 血浆脂联素水平、胰岛素抵抗、血脂的变化，了解B1 受 中文摘要 体阻滞剂对糖尿病患者血浆脂联素、胰岛素抵抗、血脂的 影响。从而探讨B1 受体阻滞剂对2 型糖尿病患者治疗的 意义。 方法： 1 研究对象的选择：从2 0 0 5 年1 月到2 0 0 6 年5 月在 我院就诊的2 型糖尿病患者中选取1 0 0 例，其诊断符合 1 9 9 7 年

4、美国糖尿病协会( A D A ) 提取的D M 诊断及分型标 准。年龄在3 5 6 5 岁之间，所有患者均首先进行严格的血 糖控制，3 个月内空腹血糖均控制在7 m m o l L 以下，糖化 血红蛋白达到7 以下，然后按性别随机分成2 组，分别 为试验组和对照组。所有患者均除外( 1 ) 糖尿病家族史，高 血压及心、脑血管疾病，肝、肾、内分泌等系统疾病。( 2 ) 糖尿病急慢性并发症，严重的高脂血症( 血清甘油三酯 6 8 4 m m o l L 或总胆固醇 9 0 4 m m o l L ) ，1 个月内有严重感 染。( 3 ) 近3 个月使用过降脂药、胰岛素、噻唑烷二酮类药 物、糖皮质激

5、素、避孕药、受体阻滞剂或激动剂。( 4 ) 妊 娠妇女。 2 指标测定：所有受试者均测定如下试验指标( 1 ) 测 量血压( B P ) 、身高、体重、腰围( w o 、臀围、计算体重 指数( b o d ym a s si n d e x ，B M I ) 、腰臀比( w a i s th i pr a t i o ， W H R ) 、做心电图。( 2 ) 血脂、空腹血糖( F B G ) 、肝肾功能 在本院全自动生化分析仪上进行。( 3 ) 血浆脂联素采用酶联 免疫吸附测定( E n z y m e - - l i n k e di m m u n o a b s o r p t i o

6、 na s s a y ， E L I S A ) ，试剂盒购自美国R a p i dB i o 试验室。( 4 ) 用E L I S A 法测定空腹胰岛素( F I N S ) 及C 肽；用稳态模型( H O M A ) 计算H O M A I R ；糖化血红蛋白( H b A ，c ) 的测定在德国拜 中文摘要 耳D C A 2 0 0 0 + 仪器上进行。( 5 ) 入组时测定H b A l C 、F B G 、 血脂、F I N S 、脂联素，试验组加用美托洛尔1 2 5 m g2 日， 如无不良反应2 周后增至1 2 5 m g3 日。试验期间试验组、 对照组保持原有的治疗方案。所有

7、患者开始每周监测血糖、 血压、心电图，后改为每2 周监测1 次。根据血糖情况调 整适当调整药物剂量，保持血糖平稳，如有患者因自身原 因不能坚持或不能耐受美托洛尔随时退出试验，6 个月后 清晨空腹复查上述指标。( 6 ) 所有数据用S P S S l l 5 软件处 理，各组数据进行正态分布及方差齐性检验，正态分布数 据用均数标准差表示。由于H O M A I R 、脂联素为非正态 分布，取其。自然对数后进行统计处理。治疗前后比较采用 配对t 检验j 两组对比采用两样本t 检验，各个指标与脂 联素之间的相关性应用相关分析方法。 结果：试验期间因各种原因不能坚持，或对美托洛尔 不能耐受随时退出试验

8、。本试验有6 例因出现心慌、头晕 等不适退出试验，有1 8 例因各种原因不能坚持复查而退出 试验。按性别比例调整后最后进入统计分析共计7 6 例。 1 各组试验指标对比 1 1 两组患者年龄无差异( P 0 0 5 ) ，试验前后F B G 、 H b A ，c 、B P 、B M I 、W H R 无差异，差异无统计学意义 ( P 0 0 5 ) 。 1 3H O M A I R 试验组应用美托洛尔后H O M A I R 指数较 治疗前明显升高，差别有统计学意义( P 0 0 5 ) T h e r e i s n o d i f f e r e n c ei nt W Og r o u

9、p s 1 2B l o o dl i p i d ：T oc o m p a r eT G 、T Ca n dH D L - Cb e f o r ea n d a f t e rm e t o p r o l o lt r e a t m e n t ，T G 、T Ca n dH D L Cd e c r e a s e di n e x p e r i m e n t a lg r o u p ，S Od i di nc o n t r o lg r o u p ，b u tt h e a s c e n s i o n i nT G 、T Ca n dd e c r e a s ei

10、 nH D L Ci ne x p e r i m e n t a lg r o u pw a s m o r ed i s t i n c t n e s st h a ni nc o n t r o lg r o u p ，w h i c hh a ds t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e ( P 6 8 4 m m o l L 或总胆固醇 9 0 4 m m o l L ) ，1 个月内 有严重感染。( 3 ) 近3 个月内用过降脂药、胰岛素、噻唑烷 二酮类药物、糖皮质激素、避孕药、B 受体阻滞剂或激动 剂。( 4 ) 妊娠妇女。 2

11、方法： 2 1 人体参数测量所有受试者以汞柱式血压计测血压，空 腹、穿单衣，由专人使用同一血压计测量身高、体重及腰围 ( w a i s tc i r c u m f e r e n c e ，w c ) 。身高和腰围测量精确到0 1 c m ， 体重精确到0 1 k g 。 2 2 胰岛素抵抗的评价采用稳态模型计算的胰岛素抵抗指 数 h o m e s t a s i s m o d e la s s e s s m e n to fi n s u l i nr e s i s t a n c e i n d e x ( H O M A I R ) 1 评价胰岛素抵抗，计算公式：H O M

12、A - I R = 空腹血糖( F B G ) ( m m o l L ) 空腹胰岛素( F I N S ) ( m U L ) 2 2 5 。 2 3 标本测定隔夜空腹1 0 h 于肘静脉取血，留取3 m l 血在本 院自动生化仪上测量血糖、血脂、肝肾功能，其余血样于 4 “ C 离心，分离的血浆分装冻存于8 0 的冰箱中，待标本收 齐后，同批测定下述指标。用双抗E L I S A 的方法检测血浆 中脂联素的浓度；用酶联免疫的方法测量血浆胰岛素的浓 度，计算胰岛素抵抗H O M R 指数：用免疫比浊法测定糖化 血红蛋白( H b A l c ) 。 2 4 脂联素测定： 研究论文 血浆脂联素

13、采用酶联免疫吸附测定( E n z y m e l i n k e d i m m u n o s o r b e n ta s s a y ，E L I S A ) 双抗体夹心法原理定量测 定，试剂盒由美国R a p i dB i o 试验室生产，批号：2 5 1 2 0 6 0 1 ， 灵敏度0 0 5 m g L ，测试过程严格按照说明书要求。 ( 1 ) 原理：酶联免疫吸附测定法是指以微量反应板、试管、 齿轮、棒、纸和珠等在水中不改变形状的材料作为固相载 体的酶联免疫分析技术法，均称为E L I S A 法。本试验血浆 脂联素水平测定采用的方法是双抗体夹心法，其原理如下： 将脂联素特异

14、性抗体与固相载体连接，形成固体抗体， 洗涤除去未结合的抗体杂质。加入受检样品与标准品， 与固体抗体接触一段时间，让样品中的抗体与固体结合， 形成固体抗体原抗体复合物，洗涤去其他未结合的物质。 加入酶标抗体，使固相免疫复合物上的抗原与酶标抗体 结合，彻底洗涤去为结合的酶标抗体。此时，固相载体上 带有的酶量与标本中受检抗原的量呈正相关。加入底物 显色，夹心复合物中的酶催化底物成为有色产物，根据颜 色反应的程度进行该抗原的定量检测。 ( 2 ) 试剂盒组成： 酶标板9 6 w e l l s 浓缩洗涤液( 4 0 x ) 3 0 m l 显色液1 4 m l 酶联物3 5 m l 酶复合物7 m l

15、 标准品6 v i a l s 终止液1 4 m l ( 3 ) 仪器及设备 研究论文 ( 4 ) 操作步骤 从一8 0 冰箱中取出待测血清样本，放置室温( 2 5 。C ) 下使标本熔化，集中统一编号后准备测定；试剂盒从2 8 冰箱中取出，平衡至室温( 2 5 。C ) 后再进行试验。 浓缩洗涤液( 4 0 x ) 用双蒸馏水稀释成i x ( 至1 2 0 0 m 1 ) 。 取出反映板，加入2 5 u l 标准品、2 5 u l 血清样品于相 应孔中。 没孔加入5 0 u l 酶联物，轻轻混匀3 0 秒，室温温育 3 0 分钟。 洗板：甩尽板内液体，用洗涤剂洗涤反映板( 每孔加 入3 5

16、0 U 1 洗涤液) ，并除去水滴( 在厚纸板上拍干) ；反复 洗涤3 次。 每孔加入5 0 u l 酶复合物，轻轻摇匀3 0 秒，室温温育 3 0 分钟。 洗板：甩尽板内液体，用洗涤剂洗涤反映板( 每孔加 入3 5 0 u l 洗涤液) ，并除去水滴( 在厚纸板上拍干) ；反复 洗涤3 次。 每孔加入5 0 u l 显色液，轻轻摇匀1 0 秒，室温温育 1 5 分钟。 每孔加入5 0 u l 终止液。轻轻摇匀3 0 秒：3 0 分钟内 在4 5 0 n m 处读取O D 值。根据O D 值为纵坐标，以标准品 浓度为横坐标，绘制标准曲线。根据血清样品的O D 值可 在标准曲线上查出其浓度。 研

17、究论文 观测值S t o lS t 0 2S t 0 3 S t 0 4S t 0 5S t 0 6 浓度( m g L ) 0 0 0 0 O 8 1 31 6 2 53 2 5 06 5 0 0 1 3 0 0 0 o D 值 0 0 0 00 0 5 40 1 4 60 3 2 80 6 9 71 2 0 2 2 5 胰岛素的测定 用E L I S A 法测定真胰岛素，应用美国D E L 公司的人血清 真胰岛素试剂盒。用稳态模型( H O M A ) 计算胰岛素抵抗 指数：H O M A I R = F I N x F B G 2 2 5 3统计学处理 所有计量资料均以均数+ 标准差表示

18、，所有数据进行正态 性检验，非正态分布资料经自然对数转换后进行统计分析， 两组数剧之间的比较用t 检验，均数之间的两两比较用独 立样本的t 检验，治疗前后的比较采用配对t 检验；以脂 联素为自变量，其余指标为应变量，相关性分析在7 6 名受 试者中采用P e a r s o n 相关和偏相关分析，用多元逐步线性 回归确定各变量的决定因素。所有数据处理由S S P S l l 5 软件包完成。 研究论文 结果 试验期间因各种原因不能坚持，或对美托洛尔不能耐 受者随时退出试验，本试验6 例不能耐受，有1 8 例因各种 原因退出试验。按性别比例调整后最后进入统计分析共计 7 6 例。 1 各组试验指

19、标相比 1 1 两组试验前后空腹血糖、H b A l c 、B P 、B M I 、W H R 无明显差异，差异无统计学意义( P 0 0 5 ) 。 1 3H O M A I R 试验组试验后较试验前H O M A I R 指数明 显升高，对照组观察出组时较入组时H O M A I R 升高，两 组均有统计学意义( P 0 0 1 ) ，试验组较对照组升高更明显， 研究论文 差别有统计学意义( P 0 0 5 ) 。试验组应用美托洛尔前 H O M A I R ( 0 2 6 _ + 0 1 ) ，应用美托洛尔H O M A I R ( 0 3 3 _ + 0 1 1 ) ， 对照组入组时H

20、 O M A I R ( 0 2 4 _ + 0 1 1 ) ，出组时 H O M A I R ( 0 2 8 _ + 0 1 0 ) 。 1 4 血浆脂联素 1 4 1 血浆脂联素水平试验组应用美托洛尔后血浆脂联 素水平明显降低，差异有统计学意义( P 0 0 1 ) ，对照组出 组时血浆脂联素水平较入组时降低，差异有统计学意义 ( P 0 0 5 ) ，试验组较对照组降低更明显，差异有统计学意 义( P 0 0 5 ) 。试验组应用美托洛尔前血浆脂联素 ( 1 2 2 _ + 0 4 0 ) m g L 应用美托洛尔后血浆脂联素( 1 0 3 _ + 0 3 2 ) m g L ，对照组入

21、组时血浆脂联素( 1 2 4 _ + 0 4 2 ) m g r ，出组 时血浆脂联素( 1 2 0 - + 0 4 2 ) m g L 。 1 4 2 血浆脂联素与各指标的关系 血浆脂联素与血糖、血脂的关系血浆脂联素与性别显著相 关( P 00 1 ) ，男性脂联素低于女性，血浆脂联素与B M I 、 W C 、F I N S 、H O M A I R 、W H R 、T C 、H D L C 、年龄、病 程显著负相关( P 0 0 5 P 0 0 0 1 ) 。与H D L + L 显著正相关 ( P 0 0 0 1 ) ，血浆脂联素与臀围、低密度脂蛋白胆固醇相关 性不显著。试验前以脂联素

22、为应变量，H b A ，c 、B M I 、I I N S 、 W C 、T G 、H D L C 、H O M A I R 、为自变量作多元回归分析 显示H D L C ( r 一- - - 0 3 8 1 ) 、W C ( r = 0 2 9 4 ) 、H O M A I R ( r = 0 4 7 7 ) 进入方程。试验后以脂联素为应变量，H b A l c 、 B M I 、I I N S 、W C 、T G 、H D L C 、H O M A I R 为自变量作多 元回归分析显示H D L C ( r = 0 4 0 9 ) 、H O M A I R ( r = 0 5 2 6 )

23、进入方程。 研究论文 1 4 3 脂联素的决定因素以年龄、性别、W C 、H O M A I R 、 T C 、H D L C 为自变量，以脂联素为因变量行多元逐步线性 回归，结果显示，能独立决定脂联素的变量为：H D L C ( 1 “ 一- - - 0 3 8 1 ) 、性别( r = 0 3 8 1 ) 和H O M A I R ( r = 0 3 8 1 ) 。 3 脂联素、胰岛素抵抗指数及相关因素胰岛素抵抗指数 的影响因素以W C 、T C 、T G 、B M I 、W H R 、H D L C 、L D L C 、 脂联素为白变量，以H O M A I R 为因变量，行多元逐步回归

24、分 析，能进入模型的变量为脂联素( r = 0 3 8 6 ) 、T C ( r = 0 3 9 1 ) 、H D L C ( r = 0 3 7 4 ) 和W C ( r = 0 3 6 5 ) 。 4 对照组与试验组脂联素的水平随着病情的进展均有所 下降，试验组血浆脂联素的水平试验结束后较对照组显著 降低，有统计学意义( P 0 0 1 ) 。 4 低血糖发生率 试验组有3 例曾发生低血糖，对照组有2 例曾发生低血糖，两 组均无严重低血糖病例，试验组与对照组比较低血糖发生率无 统计学意义。 2 0 研究论文 附图 F i g 1C o m p a r i s o no fs e r u m

25、T 1 3 lT C ，H D L - C ，L D L Cl e v e l s t w og r o u p sb e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ts i xm o n t h s F i g 2C o m p a r i s o no f i n s u l i nr e s i s t a n c el e v e l st w og r o u p s b e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ts i xm o n t h s 研究论文 F i g 3C o m p a r i s o no f

26、s e r u ma d i p o n e c t i n l e v e l st w og r o u p s b e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ts i xm o n t h s F i g 4C o m p a r i s o no fs e r u ma d i p o n e c t i nl e v e l st w og r o u p s b e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ts i xm o n t h s 研究论文 2 3 研究论文 附表 T a b l e1 C o m p

27、a r i s o n so fd a t eb e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ti n d i f f e r e n tg r o u p T G ( m m o l L ) 1 7 6 O 4 42 0 2 0 3 5 一1 7 8 O 3 61 9 5 O 3 4 6 T C ( m m o l L ) 5 2 6 0 7 15 6 3 O 6 6 5 1 l O 7 25 3 6 0 7 2 H D L C ( m m 0 1 L ) 1 4 6 O 4 3 1 2 l O 4 l 一1 4 2 O 3 81 2 6 O 3 8 6 L

28、 D L C ( m m o l L ) 2 2 7 O 4 32 3 2 0 3 93 5 6 0 2 84 2 6 0 3 9 F B G ( m m o l L )6 2 7 0 3 06 3 2 0 3 26 2 5 0 4 1 6 2 6 0 4 0 F I N S ( U L M L ) 4 6 5 0 3 34 9 5 0 4 0 4 6 1 O 2 84 7 8 0 3 0 H b A l c ( 9 6 )6 2 7 0 3 0 6 3 2 0 3 26 2 5 0 4 16 2 6 0 4 0 W H R0 8 9 - I - 0 4 00 9 0 4 - 0 4 2 0

29、8 8 0 4 00 8 9 0 4 8 W C ( c m ) 8 4 4 6 58 4 8 6 1 08 5 2 5 8 8 5 5 6 3 B M I ( k g m 2 ) 0 2 9 0 1 0O 2 9 O 1 5 0 2 9 O 1 9 0 2 9 0 2 3 C o m p a r e dw i t he x p e r i m e n tb e f o r ea n da f t e r ：P O 0 5 ，一P O 0 1 ， C o m p a r e dw i t hc o n t r o lb e f o r ea n da f t e r ：P O 0 5 ，P O

30、 0 1 研究论文 T a b l e2 C o m p a r i s o n so fd a t eb e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n ti n d i f f e r e n tt w o g r o u p 脂联素( m g L ) 1 2 2 0 4 0 1 0 3 0 3 2 一1 2 4 + 0 4 21 2 0 0 4 1 H O M A I R 0 2 6 0 1 00 3 3 0 1 0 2 4 0 1 10 2 8 0 1 C o m p a r e dw i t he x p e r i m e n tb e f o r e

31、a n da f t e r ：P 0 0 5 ，一P 0 0 1 ， C o m p a r e dw i t hc o n t r o lb e f o r ea n da f t e r ：P O 0 5 ，P O 0 1 研究论文 F B G + 4 F I N S + B M I W C + W H R + + H b A l C + + T G + T C H D L C ” L D L C H O M A I R + + 一O 1 7 9 0 3 1 5 0 2 7 8 0 2 9 4 0 2 2 8 一O 2 1 1 一O 1 4 l O 1 9 4 O 3 8 1 0 0 1

32、 8 - 0 4 7 7 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 5 4 0 0 0 0 掌P 0 0 5 P O 0 1 研究论文 T a b l e4c o r r e l a t i o nb e t w e e np l a s m aa d i p o n e c t i na n do t h e r i n d e xa f t e re x p e r i m e n t 研究论文 T a b l e5c o r r e l a t i o nb e t w e e

33、ni n s u l i nr e s i s t a n c ea n do t h e ri n d e x a f t e re x p e r i m e n t 讨论 B 受体阻滞剂由于其具有拮抗神经内分泌系统作用， 在临床上作用广泛，尤其是在各种不稳定性心绞痛( U A ) 、 心肌梗死( M I ) 、慢性心力竭( C H F ) 和高血压治疗方面作 用予以肯定。B 受体阻滞剂长期以来一直被作为治疗高血 压合并不稳定性心绞痛、心肌梗塞及慢性心力衰竭的一线 药物。近1 0 年来大规模的流行病学调查，目前有高达4 0 一8 0 的2 型糖尿病患者合并高血压，合并高血压的糖尿病 患者心

34、血管事件的发生率明显升高，2 型D M 患者发生动脉 粥样硬化( a t h e r o s c l c r o s i s ，A S ) 、冠状动脉疾病( c o r o n a r y a r t e r yd i s e a s e ，C A D ) 的几率为z E - D M 患者的2 4 倍，美国 研究论文 心脏学会和糖尿病学会共同认识到糖尿病对心血管系统的 危险性，初诊糖尿病患者及全部糖尿病患者中有心血管并 发症者分别占2 5 $ 1 5 0 以上，且糖尿病患者中6 0 8 0 最 终死于心血管疾病。2 0 0 1 年美国胆固醇教育计划成人组I ( A T P I I I ) 中明

35、确将无冠心病的糖尿病从冠心病的危险因子 提升为冠心病的等危症【1 1 ，即糖尿病的代谢紊乱造成对心 血管的危害并加重冠心病。高血压、冠心病的首选药物为 B 受体阻滞剂，但B 受体阻滞剂对于糖尿病患者存在许多 不利因素比如：可能掩盖低血糖症状：可能损害患者 的糖耐量或加重D M 病情：对血脂影响，升高甘油三酯、降 低高密度脂蛋白胆固醇( H D L C ) 、延迟极低密度脂蛋白 ( V L D L ) j 的廓清：可能造成男性患者性功能减退，使其 在糖尿病( D M ) 合并高血压、冠心病患者的治疗上仍有一 定争议。 选择性与非选择性B 受体阻滞剂是有区别的，选择性 B 受体拮抗剂是指其治疗功效

36、在于阻滞1 31 亚型，避免了B 2 r 导作用而减少药物副反应，B 受体阻滞剂对葡萄糖代 谢有影响，选择性和非选择性B 受体阻滞剂对血糖影响也 不相同，其机制尚不完全清楚，据文献报道，糖代谢紊乱在 高选择性B1 受体阻滞剂较非选择性B 受体阻滞剂为少，而 且1 31 选择性越高，对糖代谢影响就越低，这主要因为肌糖 元分解，肝糖元输出以及胰岛素、胰高血糖素的分泌都是交 感神经系统介导B2 受体调节。胰岛素的释放受1 32 受体的 调节，非选择性B 受体拮抗剂也因拮抗1 32 受体而抑制了胰 岛素的释放，发生高血糖症。虽然选择性和非选择性B 受 体阻滞剂都会降低胰岛素的敏感性，但后者作用更强些。

37、 研究论文 近来有学者认为非选择性B 受体阻滞剂有对糖尿病患者有 上述不利因素，而选择性B 受体阻滞剂例如美托洛尔、比 索洛尔等的这些不良反应不明显，选择性1 3 受体阻滞剂可 以在2 型糖尿病患者中广泛使用。但选择性B 受体阻滞剂对 2 型糖尿病患者血糖、血脂、胰岛素抵抗等方面的临床研究 较少。 脂肪组织的内分泌功能的发现是近几年内分泌学科 领域的突破性进展之一，研究表明，脂肪组织不仅是能量储 存器官，而且是控制能量平衡的内分泌器官，在代谢状态改 变及受外来刺激时脂肪组织可分泌多种具有生理活性的蛋 白质，脂联素是目前发现的唯一二一种对肌体有利的脂肪分 泌激素，大量的研究表明，在肥胖、2 型糖

38、尿病、心血管疾 病的患者中脂联素水平降低。这些患者同时伴有胰岛素抵 抗和高胰岛素血症f 2 】【3 1 。脂联素具有多种重要的生理功能【4 】： ( 1 ) 改善糖脂代谢及胰岛素抵抗：( 2 ) 通过抑制血管细胞 黏附分子及细胞间黏附分子在人类主动脉内皮细胞的表达， 起到抗动脉粥样硬化的作用：( 3 ) 可使肥胖者体重减轻： ( 4 ) 通过抑制巨噬细胞前体细胞的生长与抑制成熟巨噬细 胞的功能调节炎症反应。相关研究显示：脂联素与胰岛素抵 抗关系密切，女1 1 K u b o t ae t a l 将纯合( a d i p o ) 脂联素缺乏 小鼠进行了比较，发现前者胰岛素抵抗显著增加【5 1

39、。 M a t s u b a r a 等1 6 J 通过4 8 6 例非糖尿病日本妇女为观察对象的 横断面研究分析，将胰岛素抵抗指数( H O M A I R ) 分层后与 脂联素的关系，平衡了其他影响因素外，脂联素浓度与 H O M A I R ) 呈负相关( r = 0 3 7 ，P 0 0 0 1 ) ，从而推断在非糖 尿病人群中低脂联素与胰岛素抵抗的发生有关，低脂联素 研究论文 可能更易发展为动脉粥样硬化。H o t t a 等【7 1 研究了在恒河猴 发生2 型糖尿病的整个过程中脂连素的变化，发现恒河猴的 遗传特性使得它们自发形成肥胖体型，然后机体的胰岛素 敏感性下降，最终发展成为

40、2 型糖尿病。结果提示，与在人类 观察到的现象一致，肥胖的和已经形成2 型糖尿病的恒河猴 体内脂连素水平明显下降。这一项试验更有意义之处在于 它前瞻性地纵向观察了在肥胖和2 型糖尿病发生发展过程 中的脂连素的变化。肥胖早期伴随着胰岛素抵抗和高胰岛 素血症等特征性表现，血浆脂连素水平开始下降。脂连素含 量的变化曲线和钳夹试验中得到的反应胰岛素敏感性的M 值的变化曲线相近，高度提示脂连素含量和M 值之间的相 关性。而且，将肥胖的恒河猴分为高脂连素和低脂连素两组 进行比较时，低脂连素组的胰岛素抵抗程度明显高于高脂 联素组。 人体血浆脂联素的浓度受许多因素影响，高血压、冠 心病、糖尿病患者血浆脂联素的

41、水平较低。男人比女人脂 联素水平低，这或许是由雄性激素引起的。种族不同脂联 素的水平也不同，研究发现高加索人的血浆脂联素水平显 著高于体重指数相当的印地安人【8 1 。H o t t ae t a l 9 】报道2 型糖 尿病患者循环脂联素与甘油三酯水平显著负相关，脂联素 与H D L 胆固醇之间水平正相关M a t s u b a r ae t a l 1 0 j 证实血浆 脂联素浓度不仅与甘油三酯、致动脉粥样硬化指数( 总血 脂量与高密度脂蛋白之比) 及载脂蛋白( a p o s ) B 、E 负相 关，还与非糖尿病女性患者血浆H D L 胆固醇及a p o A I 正相 关，对体重指数、

42、体脂量、年龄及舒张压调整后，也观察 到高血脂，高动脉粥样硬化指数及低H D L 状态下的脂联素 研究论文 水平降低。这些结果提示在血脂障碍中观察到的脂联素血 症或许加速了代谢综合症中所见的动脉粥样硬化进程。 B 受体阻滞剂对血浆脂联素水平是否有影响，以及它 对单纯2 型糖尿病患者血浆脂联素的水平有何影响? 一般 认为，交感神经系统兴奋性增加，儿茶酚胺分泌增多是发 生胰岛素抵抗的一个部分。F a s s h a u e r 等在体外用肾上腺素 能受体激动剂异丙肾上腺素处理的3 T 3 L 脂肪细胞呈剂量 依赖性抑制脂联素m R N A 表达，使体内脂联素水平下降约 7 5 ，这种异丙肾上腺素的抑

43、制作用可以被肾上腺素能拮 抗剂普萘洛尔和c A M P 依赖性蛋白激酶A ( P K A ) 抑制剂H 8 9 预处理后部分逆转，并且异丙肾上腺素的作用可通过刺激 G ( s ) 蛋白及腺苷酸环化酶显示出来【1 。提示B 2 肾上腺素 可能通过激活G ( S ) 蛋白、蛋白激酶A 依赖的途径抑制脂 联素基因的表达。作者得出结论：儿茶酚胺经过B 。肾上腺 素能受体，通过G ( S ) 蛋白( 鸟嘌呤核苷酸结合刺激蛋白) P K A 依赖途径使脂联素基因表达下调，使体内脂联素水平 下降。由此作者推测1 3 受体阻滞剂可通过间接升高血浆脂 联素浓度，从而改善胰岛素抵抗，减轻动脉粥样硬化，减 少心血管

44、事件及冠心病伴有或不伴有糖尿病患者猝死的发 生率。H a r a 1 2 】等对扩张性心肌病不伴有糖尿病的患者应用 美托洛尔，试验结果表明1 3 受体阻滞剂不但能有效的改善 非糖尿病扩张性心肌病患者的心功能而且能改善这些患者 的胰岛素抵抗。一项研究表明糖尿病病人急性心肌梗死后 应用1 31 阻滞剂可使死亡率降低3 7 ，而无糖尿病病人心肌 梗死后应用1 3 阻滞剂仅使死亡率降低1 3 【”】【1 4 】。 研究论文 以上实验显示：1 3 受体阻滞剂在体外能间接升高血浆 脂联素，且临床试验研究显示能降低糖尿病伴心血管疾病 患者的死亡率。但由于上述试验的试验对象均存在不同程 度的心血管病变，尚不能

45、说明对单纯2 型糖尿病患者的效 果。对于非选择性1 3 受体阻滞剂的诸多不利因素，医学界 的观点是一致的，但选择性1 31 受体阻滞剂对单纯糖尿病 患者血脂、胰岛素抵抗及脂联素的相关性研究国内外报道 较少。 本试验充分考虑到病情的进展对血浆脂联素的影响， 通过对2 型糖尿病患者应用t 31 受体阻滞剂前后血浆脂联素 的变化及未应用1 31 受体阻滞剂的患者观察相同时间后血 浆脂联素变化的差异，分析B1 受体阻滞剂对单纯2 型糖尿 病患者血浆脂联素的影响，探索1 31 受体阻滞剂在2 型糖尿 病患者中使用的意义。本试验显示，选择性1 31 受体阻滞剂 也可升高糖尿病患者血浆甘油三脂，血浆总胆固醇

46、，降低 高密度脂蛋白，增强糖尿病患者胰岛素抵抗程度，降低血 浆脂联素，这些与传统的观点一致。胰岛素抵抗是2 型糖尿 病的重要始因，B 受体阻滞剂在体外可间接升高脂联素，从 这个理论上讲，在体内也应升高血浆脂联素，可对于整个 机体来说影响因素具多，具体机制尚不完全清楚，从本试 验看，试验后血脂、胰岛素抵抗指数与脂联素的相关性增 强，考虑可能与其升高血脂，降低高密度脂蛋白，导致胰 岛素抵抗增加，从而抑制了脂肪组织分泌脂联素有关。许 多试验也表明了胰岛素抵抗与脂联素的水平相一致，动物 试验表明，在肥胖和IR 的模型，脂联索浓度减低，在恒河 猴研究中，血浆脂联素浓度下降与IR 和2 型糖尿病的发展 研

47、究论文 呈平行关系【l5 。，但其具体机制需要进一步研究。本试验的 结果提示在2 型糖尿病患者应用B 受体阻滞剂应严格掌握 适应症。 通过本试验，对选择性B 受体阻滞剂对糖尿病患者血 浆脂联素、血脂、胰岛素抵抗等因素的影响做了初步的探 讨，由于试验时间短及病例数较少等因素的影响，可能结 果有偏差，有待做大的临床试验进一步明确选择性、非选 择性及高选择性B 受体阻滞剂与2 型糖尿病患者血浆脂联 素水平的相关性。 研究论文 结论 l 本研究未发现选择性B1 受体阻滞剂美托洛尔有间接升 高血浆脂联素水平的作用。 2 选择性1 31 受体阻滞剂美托洛尔也可导致血脂升高，增 加胰岛素抵抗，需要进一步研究

48、。 3 血浆脂联素与性别、年龄、病程、血脂、腰围、体重指 数、胰岛素抵抗指数等相关。 参考文献 1 E x p e r tP a n e lo nD e t e c t i o n E v a l u a t i o n ，a n dT r e a t m e n t o fH i g hB l o o dC h o l e s t e r o li nA d u l t s E x e c u t i v es u m m a r yo ft h et h i r dr e p o r to fT h eN a t i o n a lC h o l e s t e r o lE - d u c a t i o nP r o g r a m ( N C E P ) E x p e r tP a n e lo nD e t e c t i o n ，E v a l u a t i o n ，a n dT r e a t m e n to fH i g hB l o o dC h