危重病人肾上腺皮质功能不全.ppt

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1、危重病人 肾上腺皮质功能不全,邱海波 东南大学附属中大医院ICU 东南大学医学院急诊与危重病医学教研室 东南大学急诊与危重病研究所,Sepsis = Infection+SIRS,细菌侵入,临床体征,Sepsis的概念,ACCP/SCCM,Severe sepsis,Sepsis + Signs of sepsis-related organ dysfunction Such as Altered lung function (hypoxemia) Altered renal function (increased Scr) Altered coagulation (low platelets

2、, DIC) Altered liver function (hyperbilirubinemia) Altered mental status Altered hemodynamic status,infection 损伤 SIRS sepsis severe sepsis septic shock MODS/ MOF,感染-严重感染-感染性休克,Surviving Sepsis Compaign 拯救Sepsis运动,巴塞罗那宣言,ESICM SCCM ISF 2002年10月2日, 西班牙,Commit to a goal of a 25% relative reduction of m

3、ortality from sepsis in 5Y,Steroid therapy in septic shock,The current definition Relative adrenal insufficiency Rapid clinical and hemodynamic improvement in catecholamine-dependent patients after the administration of 200 to 300 mg hydrocortisone per day,Ligtenberg JJM, Zijlstra JG: Relative Adren

4、al Insufficiency Syndrome. 2002,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节 经典的肾上腺皮质功能不全 应激状态下的肾上腺皮质功能 应激状态下AI的诊断 应激状态下AI诊断试验的问题 小结,正常肾上腺皮质功能,肾上腺皮质激素的生理效应,代谢与内环境 提供细胞能量代谢底物，应对应激和损伤修复 血糖升高 刺激肝脏糖异生 抑制脂肪组织摄取葡萄糖 刺激脂肪组织释放自由脂肪酸 刺激蛋白分解释放游离氨基酸,肾上腺皮质激素的生理效应,维持循环功能 部分参与儿茶酚胺(及其受体)和KNaATP酶的合成 维持血管张力和心肌收缩力 抑制NO的合成 调节血管张力和通透性,炎症反应调节 抑制炎症胞

5、的聚集和激活：减少炎症细胞(淋巴、NK细胞、单核吞噬、嗜酸嗜碱、肥大)在炎症部位聚集，并抑制炎症细胞功能 诱导IkB表达/抑制NF-kB活化，抑制炎症介质表达：抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF、TNF等介质表达 抑制环氧化酶和PLA2的表达 抑制补体活化 促进抗炎介质的表达：IL-1ra,IL-10 sTNF受体 ,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节 经典的肾上腺皮质功能不全 应激状态下的肾上腺皮质功能 应激状态下AI的诊断 应激状态下AI诊断试验的问题 小结,肾上腺皮质功能不全(AI),定义：不同原因所致肾上腺皮质激素分 泌不足 分类： 慢性原发性AI：肾上腺皮质直接损害

6、慢性继发性AI：促肾上腺皮质激素不足 急性肾上腺危象：慢性疾病出现应激,AI常见病因,Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med, 1996, 335:1206,End-stage of AIDS: 5% AI,AI临床表现缺乏特异性,原发性和继发性AI 疲倦、乏力、精神抑郁 厌食、消瘦 眩晕、体位性低血压 恶心、呕吐、腹泻 低钠、低血糖、正细胞贫血 原发性AI和相关的疾病 色素沉着 高钾 白斑 自身免疫性甲状腺病 继发性AI和相关疾病 皮肤苍白，但无贫血 闭经，性功能减退 毛发稀小 小睾丸 继发性甲减，怕冷 青春期生长迟缓 尿崩症,肾上腺皮质

7、功能的实验室评价,基础血浆皮质醇浓度,8-9AM采血 正常血浆皮质醇 6-24ug/dl 血浆皮质醇=20ug/dl 排除AI 中间值需要进一步动态试验（低血糖应激试验等）,J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923,肾上腺皮质功能的实验室评价,基础血浆皮质醇浓度,怀疑原发性AI： 同时测定基础皮质醇和ACTH ACTH100pg/ml皮质醇降低或正常 基础ACTH有助于鉴别原发和继发AI,J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75:259,肾上腺皮质功能的实验室评价,ACTH刺激实验,ACTH test ACTH 250ug IV 0、

8、30、60min cortisol level,ACTH test的判读 T0 和T30/T60 的 血浆cortisol=20ug/ml 排除原发性AI ACTH不能刺激cortisol释放：考虑原发性AI 严重继发性AI皮质萎缩ACTH刺激也无反应,J Clin Endocrinol Metab, 1994, 79:923 Clin Endocrinol, 1998, 49: 287,肾上腺皮质功能的实验室评价,低血糖应激试验/甲吡丙酮试验/CRH刺激试验,低血糖应激试验刺激完整的HPA 血糖=20ug/ml排除AI,甲吡丙酮试验(cortisol11-羟化酶抑制剂) 甲吡丙酮30mg/k

9、g夜间口服 8AM测定11脱氧cortisol(cortisol前体)和cortisol浓度 AI: 11脱氧cortisol7ug/dl+cortisol8ug/dl,CRH刺激试验 CRH 100ug iv ACTH/Cortisol after CRH iv to 90min ACTH peak at 15-30min, cortisol 30-45min 缺乏可靠的判断标志 刺激强度较低血糖应激试验小,经典的肾上腺皮质功能不全的诊断,Oelkers W, et al. N Engl J Med, 1996, 335: 1206-1212.,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节 经典的肾上

10、腺皮质功能不全 应激状态下的肾上腺皮质功能 应激状态下AI的诊断 应激状态下AI诊断试验的问题 小结,应激状态下的肾上腺皮质功能,血清基础皮质醇 水平升高 失去昼夜节律性,剖腹探查 基础皮质醇12d和节律7d恢复,Hume DM. Surgery 1962;52:174-87. Cooper CE. J Clin Invest 1962;41:1599-605,70y全胃切除病人 术前浓度和节律均正常 术中Cortisol明显升高，并持续到术后 72h 皮质醇节律到 7d才恢复,严重感染和创伤 基础cortisol升高和节律紊乱超过1W,18 pats with severe sepsis 1

11、2 pats who underwent surgery for multiple trauma. The serum cortisol remained elevated for more than 1 week,Vermes I. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1238,严重感染和创伤 基础cortisol升高,Melby and Spink 20 pats with septic shock Mean cortisol conc: 63ug/dl (30-160ug/dl) Crit Care Clin, 2001, 17: 25-42 Schein e

12、t al: 37 pats with septic shock Mean cortisol conc: 50.7ug/dl (5.6-400ug/dl) Only 8% of pats: cortisol 25ug/dl CCM 1985, 13: 477-479 Marik PE, et al. 12 pats with hypotension secondary to acute GI bleeding Mean cortisol conc: 50ug/dl (32-100ug/dl),应激状态肾上腺皮质功能状态,皮质醇水平18-20ug/dl,=,肾上腺皮质功能正常?,临床表现：循环难以

13、维持 内环境紊乱 ACTH反应不好 糖皮质激素治疗有效,=,AI ？,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节 经典的肾上腺皮质功能不全 应激状态下的肾上腺皮质功能 应激状态下AI的诊断 应激状态下AI诊断试验的问题 小结,危重病人常发生肾上腺皮质功能不全,糖皮质激素合成减少 糖皮质激素活性下降 糖皮质激素抵抗,肾上腺皮质功能不全,应激状态下 肾上腺皮质功能不全的诊断,总体有困难 临床表现：缺乏特征性 主要依靠实验室检查 基础血清皮质醇水平: 1820ug/dl？ ACTH试验反映肾上腺皮质的储备功能 是否肾上腺皮质对低血压的反应 是否对糖皮质激素治疗有效 金标准？！ 是否能够反映预后 与经典AI诊

14、断有冲突,一、基础皮质醇水平,危重病人存在强大的肾上腺皮质刺激因素： 低血压 全身性感染 严重低氧血症 多发性创伤 烧伤 危重病人基础皮质醇 Stress level,如何用Stress level来判断肾上腺皮质功能低下？,260 pats in ICU Mean serum cortisol level Survivors: 27ug/dl Nonsurvivors: 47ug/dl Cortisol 25ug/dl: 对应激缺乏反应,基础皮质醇 25ug/dl预后凶险的独立危险因素,Rothwell PM, et al. Crit Care Med, 1995, 23: 78-83,危重

15、病人 Stress level of cortisol 25ug/ml,AI in high-risk surgical ICU pats,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,基础皮质醇25ug/dl作为AI诊断标准,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,Cortisol 浓度25ug/dl是类固醇治疗有效性休克,基础cortisol浓度对感染性休克 患者预后的判断,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,T0皮质醇水平越高-预后越差,Annane D. JAMA,

16、2000,283: 1038-1045.,基础皮质醇危重病人平均水平 作为AI诊断标准,二、ACTH应激试验,ACTH应激试验 肾上腺皮质的储备功能,如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？,River EP,et al. Chest, 2001,119: 889-896.,AI患者：GS逆转休克/降低病死率更为突出,AI：ACTH test -cortisol 9ug/dl,ACTH test-Max对感染性休克 患者预后的判断,Annane D. JAMA, 2000,283: 1038-1045.,AI：ACTH后cortisol 9ug/dl,Objective: evaluate

17、d low dose GS to survival in septic shock patients and AI Design: placebo-controlled, randomized,double-blind, parallel-group trial Setting: 19 ICU in France(95.1099.2) Two groups Hydrocortisone(n=151)(50mg,iv,bolus every 6h and fludrocortisone 50ug tablet once daily for 7days) Placebo(n=149),Annane

18、 D,et al. JAMA, 2002,288: 862-871,AI: ACTH testcortisol 9ug/dl的治疗反应,cortisol 9ug/dl 作为AI诊断标准,三、基础皮质醇ACTH应激试验,基础皮质醇浓度 肾上腺皮质的应激反应 ACTH应激试验 肾上腺皮质的储备功能,如何用ACTH试验来判断肾上腺皮质功能低下？,AI：基础Cortisol15ug/dl 或cordisol 9ug/dl,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,危重病人AI的诊断,任意时间血清皮质醇20-25ug/dl ACTH test: co

19、rdisol9ug/dl 对糖皮质激素治疗有反应,内容提要,正常肾上腺皮质功能及调节 经典的肾上腺皮质功能不全 应激状态下的肾上腺皮质功能 应激状态下AI的诊断 应激状态下AI诊断试验的问题 小结,应激状态下AI诊断试验的问题,1. 总皮质醇与游离皮质醇浓度不同 2. ACTH 剂量对AI诊断敏感性的影响 3. ACTH test检测时间的影响 4. 缺乏PHA轴的完整性评价,Mark PE, et al. Chest, 2002, 122: 1784-1796.,1. 总皮质醇与游离皮质醇浓度不同,Backround 90%circulating cortisol is protain-bo

20、und Changes of binding protein can alter serum total cortisol level Without influencing free cortisol level,Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,分组 66例危重病人 36例低蛋白(2.5g/dl) 33例健康志愿者 检测： Basal serum total cortisol ACTH stimulated serum total cortisol Free cortisol conc,低蛋白血症患者 即使皮质功能正

21、常，血清总皮质醇水平可能是降低的 血清总皮质醇水平不反映游离血清皮质醇水平,测定血清游离皮质醇浓度 将有助于AI的诊断,Hamrahian AH, et al. N Engl J Med,2004,350:1629-1638.,2. ACTH 剂量对AI诊断敏感性的影响,一般应激量ACTH 12ug. 250ug ACTH超过肾上腺皮质最大应激量百倍以上,Marik PE, et al. CCM, in presss,59 pats with septic shock 18%(11例) 对LD-ACTH无反应，但HD-ACTH有反应 AI标准: 低血压时，Cortosol 25 ug/dl 评

22、价HD-ACTH/LD-ACTH敏感性,Marik PE, et al. CCM,2002,30:1267-1273.,AI明确的HIV重症患者 诊断敏感性 LD-ACTH：62% HD-ACTH：29%,LD-ACTH test 诊断敏感性更高,HD-ACTH vs LD-ACTH test Base cortisol level,原发性AI Baseline cortisol 25ug/dl ACTH抵抗 Baseline cortisol 25ug/dl,Marik PE, et al. Chest,2002, 122: 1784-1796.,判断原发性AI, HPA轴failure,

23、ACTH抵抗,3. ACTH test检测时间的影响,ACTH iv 30min/60min检测cortisol，并不一定能够准确反映肾上腺皮质的反应性 健康志愿者：ACTH持续刺激，cortisol水平在8h达到最高(3585ug/dl) 慢性应激与急性应激的ACTH反应也不同 垂体-肾上腺处于低度兴奋状态，也影响ACTH反应,Endocr Rev, 1984, 5: 371,4. 缺乏PHA轴的完整性评价,CRH刺激试验：尚缺乏标准 低血糖应激试验重度低血糖 25ug/dl 中度低血糖 4060mg/dl-Cortisol 20ug/dl 低血糖应激试验的刺激强度明显弱于休克/sepsis

24、 等，试验不适用于ICU危重病人,Endocr Rev, 1984, 5: 371,危重病人AI的发生率,0-77%（诊断标准不同） 危重病人AI发生率30% 感染性休克：50-60% Crit Care Clin 2001, 17: 25,发生率高,Cooper MS,et al. N Engl J Med,2003,348: 727-734,总结,危重病人AI的诊断 任意时间血清皮质醇水平20-25ug/dl ACTH test : cordisol 9ug/dl 对糖皮质激素治疗有反应,重要的是：综合分析，明确诊断,危重病人AI发生率高 基础血清皮质醇水平和ACTH刺激试验有助于AI的诊断 一旦明确AI诊断，需立即补充糖皮质激素,谢谢,