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1、肠促胰素治疗2型糖尿病治疗新模式发布时间：2012.04.19 T2DM治疗面临的挑战2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，会随着患者病程延长而不断恶化。目前，对于T2DM的治疗以生活方式干预为基础，从单种口服降糖药（OAD）治疗起始，不断强化，直至联合强化胰岛素治疗，但仍然无法延缓其疾病进展。低血糖风险低血糖是降糖药物治疗中常常合并的不良反应，对治疗方案和血糖控制都可产生负面影响：降糖治疗伴随的低血糖恐惧和（或）风险可能导致患者停止降糖治疗；发生过低血糖的患者往往对治疗满意度低，并很难做到好的依从性；低血糖是T2DM患者（尤其是接受胰岛素治疗患者）血糖控制达标的主要障碍之一。体重增加目前大
2、多数降糖治疗随时间推移都会使体重增加，如UKPDS 研究所示，胰岛素治疗12 年，患者体重增加达8 kg；ADOPT研究也显示，接受噻唑烷二酮类药物（TZD）治疗患者5年内体重增加4.8 kg。DPP-4抑制剂类药物应对挑战DPP-4抑制剂通过增强内源性肠促胰素胰高糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）活性而发挥作用，一方面针对细胞功能，增加血糖依赖性胰岛素分泌，另一方面针对细胞功能，抑制胰高血糖素的分泌，从而有效控制血糖。总体来看，DPP-4 抑制剂作为口服制剂，具有降糖同时低血糖风险小、不影响体重的特点，且无明显胃肠道副作用。基于这些特征，这类新机制降糖药显示出了应对
3、上述糖尿病治疗挑战的潜力，成为T2DM 治疗的新模式。DPP-4抑制剂：沙格列汀沙格列汀是一种高效、选择性、可逆、具有口服活性的竞争性DPP-4抑制剂，其药效学特性符合每日1次（qd）给药，口服能被快速而广泛吸收，且不受饮食影响，不用调整剂量。其在健康受试者和糖尿病患者中的药代动力学特征可预测，并与剂量成比例，每日1 次给药的蓄积程度极小，原药和（或）其代谢物通过代谢、肾脏（主要途径）和非肾脏途径清除。沙格列汀已获得美国食品与药物管理局（FDA）和欧盟药品管理局（EAMA）的批准，在我国，SFDA 批准其用于T2DM治疗的适应证为单药治疗和在二甲双胍血糖控制不佳时与二甲双胍联用。沙格列汀已在全
4、球纳入5000多例受试者，进行了临床药物学研究、b和期临床研究，探索了沙格列汀药理学特点、作用机制，及其单药、联合治疗的有效性和安全性。沙格列汀全球注册临床研究有效性数据单药治疗沙格列汀5mg qd单药治疗12周，糖化血红蛋白（HbA1c）降幅显著大于安慰剂（0.90%对0.27%，P0.001）（DiabetesObes Metab 2008,10:376-86）；单药治疗24周，HbA1c降幅也显著高于安慰剂（ 0.46%对 0.19%，P0.0001）（Curr Med ResOpin 2009,25:2401-11）。与其他OAD联合治疗与二甲双胍、磺脲类或TZD 单药治疗相比，联合使
5、用沙格列汀5 mg qd 治疗24周后HbA1c 降幅显著较大（ 0.69% 对0.13% ， 0.64% 对0.08%，0.94%对0.3%，P值均0.0001） DiabetesCare 2009,32:1649-55;Int J Clin Pract 2009,63:1395-406; Diabetologia2008,51（Suppl 1）:S342。对于沙格列汀与二甲双胍联合治疗，长达102周的观察显示其与安慰剂二甲双胍组相比可全面控制血糖：HbA1c 降幅达0.72%（图），血糖达标（HbA1c7%）患者比例显著较大（30%对12%），空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）也进一步
6、改善（11 对7 mg/dl， 35 对 4 mg/dl） Diabetologia 2009,52(Suppl.1):S60。总体而言，沙格列汀单药或联合治疗可有效降低HbA1c，对于FPG和PPG的控制，分析各项研究也可见其与对照组相比有显著优势。沙格列汀临床研究安全性数据总体不良事件对安慰剂对照期临床研究的汇总分析显示，沙格列汀5 mgqd治疗总体不良事件发生率与安慰剂相似。低血糖风险汇总分析显示，无论单药或联合治疗，沙格列汀各治疗组低血糖风险均相似。相对而言，接受二甲双胍治疗者低血糖风险较低（联用沙格列汀5 mg 3.4%，联用安慰剂4.0%）。体重影响汇总分析显示，与安慰剂相比，沙格
7、列汀治疗不影响或轻微影响体重。单药治疗时，沙格列汀5 mg对体重无影响；与二甲双胍联用时，患者体重与安慰剂组相似均有降低；与磺脲类或TZD 联用时，患者体重与安慰剂组相似略有增加。此外，沙格列汀对血脂、血压及心律无明显改变，未观察到肝脏、胰腺、骨骼肌及肾脏的不安全信号，未检测到具有临床意义的血液病学或血生化指标的异常。沙格列汀与格列吡嗪头对头比较研究该项非劣效性头对头比较研究纳入858例二甲双胍血糖控制不佳T2DM患者，随机分组加用沙格列汀5 mg qd或格列吡嗪治疗52周，显示沙格列汀二甲双胍降糖疗效不劣于格列吡嗪+二甲双胍（P=0.06%，95% CI为0.050.16），还显著降低体重（
8、1.1kg对+1.1 kg，P0.0001），且低血糖危险更小（报告发生至少1次低血糖事件的患者比例为3.0%对36.3%，P0.0001）（Int J Clin Pract 2010,64:1619-31）。沙格列汀对心血管转归的影响沙格列汀已开展了全面大规模的b/期研究，多剂量给药达2.5 年。对这些临床研究的汇总分析（n3356）显示，沙格列汀不增加心血管事件发生风险（Postgraduate Medicine2010,122:16-27） 小结DPP-4抑制剂作为基于肠促胰素的T2DM治疗新药，其对和细胞双重干预效应带来了良好的降糖效果，并具有低血糖风险小、不影响体重的优势，成为应对目
9、前T2DM治疗挑战的新选择。DPP-4抑制剂沙格列汀在多项研究中获得证实：全面控制血糖，具有临床意义和统计学差异地降低HbA1c、PPG和FPG；良好安全性和耐受性，低血糖风险低且体重无或轻微改变；回顾性分析显示无心血管事件不安全信号。基于良好的血糖控制效果和安全性，沙格列汀为血糖控制不佳T2DM患者提供了具良好获益/风险比的治疗选择。7611601当值专家答疑汇总请问怎样防治糖尿病的“黎明现象”与“苏杰木现象”？谢谢。石勇铨教授：“黎明现象”与“苏杰木现象” 发生的机制完全相反，因而病人出现清晨高血糖时，关键需要鉴别原因。在糖尿病患者确定存在黎明现象时，首先需要消除精神负担，改善和加深睡眠，
10、合理饮食、运动治疗，可选用增加胰岛素敏感性的药物或作用时间可覆盖这一时间段的促泌剂或胰岛素治疗；“苏木杰现象”即Somogyi现象一般发生在使用胰岛素的病人，最有效的防治方法是查清晨2-3点钟的血糖，以明确有无低血糖，如果出现低血糖则考虑减少晚餐前或睡前的胰岛素用量，达到防治的目的。糖尿病神经病变应当如何处理，如双下肢发凉、发麻？石勇铨教授：糖尿病神经病变包括周围神经病变和自主神经病变，这位医生提到的应该是周围神经病变。首先需明确是不是发生了糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变的特点一般包括糖尿病病史较长、血糖控制不佳、血糖波动大、体型消瘦等，麻木、疼痛、痛觉过敏等症状容易从肢体的远端开始，
11、大多为双侧对称，医生查体可以发现下肢的感觉、痛觉、震颤觉和温度觉的减弱或消失，肌电图显示神经传导速度减慢，波峰值降低。一旦发生糖尿病周围神经病变，最重要的是改善血糖控制，减少血糖波动，必要时应用胰岛素控制血糖；同时联合应用使用营养神经、促进神经修复、改善神经微血流的药物如维生素B12和前列地尔等，抗氧化应激的药物也有较好的疗效。一般2型糖尿病患者血糖控制在啥水平比较好，是监测血糖还是糖化血红蛋白比较好？ 石勇铨教授：根据2010糖尿病防治指南，2型糖尿病患者的空腹血糖应控制在3.97.2 mmol/l，非空腹血糖控制在10.0 mmol/l，HbA1c60岁的妇女中骨质疏松症的患病率为 17%
12、。骨质疏松和腰椎间盘突在老年妇女中可以分别存在或合并存在。骨质疏松的特点是（1）腰背痛，全身痛，有些患者可以有小腿的“抽筋”；（2）有发生骨质疏松的易患因素存在；（3）双侧X线骨密度测量有骨密度的降低；（4）严重者有胸腰椎的X线片上可见的骨密度下降。而腰椎间盘突出则表现为一侧的下肢疼痛，有时也可是双侧，在CT或MRI的检查中可见明显地椎间盘突出。5.风之子：您好，现在是不是主张不管胰岛功能好坏，只要病人接受就尽早开始使用胰岛素啊？余学锋教授：不能够一概而论。对1型糖尿病患者是肯定需要使用胰岛素治疗的。就2型糖尿病而言，目前在临床上有使用胰岛素皮下泵进行短期胰岛素强化治疗的方法；在HbA1c9%
13、 的患者中也可以考虑优先使用胰岛素治疗，以期更有效地控制血糖。但对与大多数的2型糖尿病而言，应该按照中国2型糖尿病指南的要求，在生活方式干预的基础上加用二甲双胍片并联合另外一种口服药如磺脲类药物。通常只对较为严重的或用二种以上的口服抗糖尿病药物疗效不好的糖尿病患者才采用胰岛素治疗。6.Sunbinghu：看过丁香园里有个报道说 糖尿病患者感染HBV的风险及感染率高于正常人，请问余教授有没有这方面的流行病学调查？余学锋教授：在中国有方面的报道，有的报道有升高，有的报道无差别。要知道中国本来就是个肝炎大国。在美国的报道是有升高的趋势（J Viral Hepat. 2012 Sep;19(9):67
14、4-6.）7.desperado-c：请问余教授，糖尿病引起骨质疏松的机制有哪些？糖尿病患者什么时候需要进行骨质疏松症的预防？余学锋教授：太多，请参见我们的文章（临床新知杂志 2011年第21卷第2期： 83-86）。至于何时开始预防问题，在糖尿病发病之初就应该预防，对糖尿病患者应该补充钙剂和阿法迪三。要定期测定骨密度（每年一次），若发现有骨密度的下降，则要及时加用双磷酸盐制剂。要在女性糖尿病患者中，尤其是合并有其他的骨质疏松易患因素者要避免使用吡格列酮。8.贾志刚：老师你好：诺和灵注射10年了早30晚28单位，现在血糖空腹10点多，您认为怎么处理更合理些呢？还有的人提出糖尿病患者缺乏微量元素
15、铬，有这个说法吗？谢谢！余学锋教授：还要看其他点的血糖及HbA1C，如果效果不好可采用“三短一长”的胰岛素强化治疗。至于在糖尿病患者中有微量元素的缺乏的报道较多，但具体的临床意义目前并不清楚，而且补充微量元素并不能有效地缓解糖尿病的病情及并发症。9.sd3212：请问糖尿病性眼肌麻痹有何好的治疗方法？余学锋教授：目前没有特别好的办法，糖尿病性眼肌麻痹多是由于糖尿病所致的神经病变所致，故可以采用类似于糖尿病周围神经病变的治疗方法，主要包括3个方面（1）神经营养和修复：如采用甲基维生素B12（弥可保）（2）抗氧化应激治疗：采用a硫辛酸（如奥力宝或亚宝利舒）；（3）改善微循环的药物（前列腺素E1如凯
16、时或杏丁）等。而且用药的时间要比较长，有的患者要这样用药15-20天才起效，一般要连续用药1-1.5个月，然后再为口服用药1-2月。10.blackpearl1981：胰岛素用量达到多少单位就不能再增加用量了，或者是不能单纯的再次增加胰岛素用量，需要引起医师的警惕的量？ 余学锋教授：没有具体的规定，但如果有明显地胰岛素抵抗要寻找原因，特别要注意是否有自身免疫性低血糖。11.风之子？：现在骨质疏松的病人比较多，不知道唑来磷酸钠针能否用在治疗骨质疏松，说明书上倒没写这个适应症，但我们骨科的医师都在用，如果能用的话怎么用，用多少剂量，一年用几次？应用唑来磷酸钠针应该如何补钙，是什么时候开始补，谢谢！
17、余学锋教授： 唑来磷酸钠是可以用于骨质疏松症的治疗的。目前有二种制剂，一种是择泰，其适应证为恶性肿瘤引起的高钙血症，剂型为4mg/支。另外一种的商品名为密固达，有用于骨质疏松症的适应证，剂型为5mg/100ml。若治疗骨质疏松症要选用密固达。治疗骨质疏松一般是每年用密固达一次。所有的骨质疏松症的治疗都需要将钙剂和阿法迪三作为基础用药配合使用。12.Leozoe：余教授，对于一些肿瘤晚期出现血糖升高、达到诊断糖尿病标准的患者，您对其降糖的态度是什么？谢谢！余学锋教授：仍然需要控制血糖，这样至少会减少如感染等并发症。但血糖的控制不要太严格，在8-12 mmol/l即可。13.sgd518：余教授，
18、您好！对于糖尿病酮症酸中毒应如何规范化治疗，能否举一个实例来讲解一下？谢谢！余学锋教授：这个问题说来话长。我有一套幻灯片，你可以看一下。44212610：余教授，您好！一个应用胰岛素的糖尿病患者，早14u晚16u诺和灵30R，皮下注射，二甲双胍0.25,3次/日，现在每晨空腹血糖高11mmol/L，夜间及其余时段血糖都是在正常范围内，如果增加夜间的胰岛素又会发生低血糖，类似于这种情况，应该怎样调整用药呢？还请您指导！余学锋教授：你可以试着将二甲双胍改为早上0.5，晚上0.75。若效果还不好，在晚上加用吡格列酮15-30 mg。14.Dengzhengcong：余教授，您好，多次听你的学术报告，
19、每次都有很多收获。请问对于初诊断的2型糖尿病，诊断前低血糖频发，近半年体重下降8kg，现体重指数26kg/m2。空腹血糖12mmol/L，糖耐量2小时18mmol/L。患者依从性差，为避免低血糖发生，门诊初始治疗给予GLP-I治疗，是否合理？余学锋教授：一定要对患者作心理辅导，增加其依从性。但不知道患者目前的用药情况。如果单用预混胰岛素，则可以加用二甲双胍吡格列酮。先控制好空腹血糖，然后再来调整餐后血糖。15.龙王003：我有个病人，发现血糖高不过四个月，血糖控制在5.5-6.8毫摩尔/升，糖化血红蛋白6.8。可他总有口甜，手麻（无脚麻）。没办法给他解释，可否请您帮忙解释下？谢谢！.余学锋教授
20、：新诊断的糖尿病并不意味是新发的糖尿病。要检查是否有糖尿病的神经病变及其他的并发症，如果有糖尿病神经病变的话则按问题9的回答方法治疗。16.大山的人：余教授，您好，想请教您两个问题：第一，钙片的吸收能够达到多少，年龄，性别影响有多大，各种补钙药品和保健品中，您觉得哪几种补钙的比较有效？第二，您认为在目前内分泌科领域内，最好的治疗方式是什么，另外，中医和西医在这个领域治疗中各有什么取长补短的？谢谢。余学锋教授：钙的吸收率随着年龄增长而下降。母乳喂养的婴儿钙的吸收率达到60%70%，成人约25-30，在老年人中钙的吸收会进一步的下降。目前在临床上常用的钙剂主要分无机钙、有机钙、生物钙制剂三类。（1
21、）无机钙有氯化钙（元素钙含量27%）、氧化钙、碳酸钙（元素钙含量40%）等、磷酸氢钙（元素钙含量23%）等。此类钙剂含钙量高，但其水溶性低，当胃酸缺乏时解离不完全，生物利用度降低。较易引起胃肠道刺激症状。碳酸钙含钙量高、价廉，但由于其在酸性溶液中溶解，故不适合胃酸缺乏的病人。磷酸钙因含有相当数量的磷，不宜用于患有慢性肾衰的病人。（2）有机钙临床常用的主要有葡萄糖酸钙（元素钙含量9%）、乳酸钙（元素钙含量13%）、氨基酸螯合钙、柠檬酸钙等。此类钙剂大多存在有效含量较低，但较无机钙而言，水溶性好、胃肠刺激小。（3）生物钙制剂一般都由富含钙的天然原料或贝壳经高温煅烧而制成的，易被机体吸收利用。但有些
22、生物钙的制剂中含有对机体有害的元素，如镉、铋、铅等，长期服用会产生潜在重金属中毒的可能。若无特别的要求，一般建议在临床上使用碳酸钙制剂如钙尔奇D或迪巧。17.风之子？：现在补钙广告满天飞，您推荐围绝经期妇女补钙（药物途径）吗？有没有比较合理的补钙适用条件？我们常用的较安全且有效的补钙途径有哪些？谢谢！余学锋教授：对这类患者建议首先要检查是否存在骨质疏松症，若有骨质疏松症要按对问题1的答复的方案治疗。如果仅仅是作为预防我们提出推荐使用碳酸钙制剂（钙尔奇D，0.6元素钙/片， 0.6 qd；或迪巧0.3元素钙/，片0.6 qd）和维生素D联合应用，药物维生素D可以促进肠钙的吸收。18.200571
23、097：“优甲乐”治疗甲减的长期副作用有哪些？特别是对48岁已绝经的中年妇女有什么大的影响吗？谢谢！余学锋教授：长期使用优甲乐治疗甲减在临床上几乎没有副作用。但要注意的是要定期监测甲状腺激素的水平，以及时调整优甲乐的用量。19.sd3212：请问基层医院如何诊断胰岛细胞瘤。CT、B超的可靠性有多大。CT增强要作为常规吗？谢谢余学锋教授：胰岛细胞瘤的诊断包括二个方面，（1）是要确定有内源性胰岛素分泌过多所致的低血糖。低血糖的诊断要符合Wipple三联征。在低血糖发作时要同时测定血胰岛素和C肽，如果在低血糖时有胰岛素和C肽水平的升高，则为内源性胰岛素分泌过多所致的低血糖。但是有一个疾病需要排除：非
24、胰岛素瘤胰原性低血糖症候群（NIPHS NoninsulinomaPancreatogenous Hypoglycemic syndrome）。（2）接下来要做的是胰岛细胞瘤的定位，CT和B超的检查都是有效地方法。常规需要做CT增强，通常的做法是“双期扫描，薄层重建”。B超检查需要由有经验的B超医师来做，可以采用超声内镜来做胰头部的检查。这二种检查方法的可靠性较高，联合应用在临床上可以定位90%以上的肿瘤。20.风之子？：胰岛素主要在肝脏灭活的，为什么肾功能不好的病人容易出现低血糖？胰岛素具体代谢途径是怎么样的？谢谢！余学锋教授：因为肾脏是葡萄糖合成的重要器官，另外胰岛素不仅在肝脏灭活，在肾脏也存在胰岛素酶也能灭活胰岛素。胰岛素的代谢途径比较复杂，你可以参考如下的网站（http:/en.wikipedia.org/wiki/Insulin）。21.shygir4020：石教授，您好！一位患者，女，47岁，8年糖尿病史，有肾结石（肾功能正常），一直联合使用糖适平和阿卡波糖至今年5月，空腹血糖9.6mmol/L，大便4-5次/天，易干渴，体重减5斤。6月开始皮下注射胰岛素，早12单位，晚8单位，空腹血糖4.5mmol/L，大便恢复正常。请问该病人是否长期注射胰岛素？是否要联合使用药物，哪种药物较好？长期使用胰岛素，用量应该如何控制？请您指导下，谢谢！余学锋教授：可以，目前的空